Ссылка на архив

Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты

М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами (1,2). Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследованиях отдается гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и широкое разнообразие функциональных заместителей (3-5). Одна из причин использования гетероциклических соединений - это широкие возможности их структурной модификации, а, следовательно, получение соединений с новым комплексом биохимических свойств. Одним из вариантов модификации гетероциклических структур является введение различных фрагментов и функциональных групп в качестве заместителей. Поэтому для современной медицинской химии особый интерес представляют комбинаторные библиотеки структурных аналогов с однотипным гетероциклическим скелетом и варьирующимися фрагментами и функциональными группами.

Целью данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их биологической активности с помощью системы PASS (6,7).

Известно, что оба вышеупомянутых структурных фрагмента используются в направленном поиске биологически активных препаратов. Так, в частности, известен имидосодержащий препарат СЕДИЕЛ(r), являющийся эффективным антидепрессантом, а ароматические сульфокислоты считаются перспективными билдинг-блоками для получения различных химиотерапевтических средств (8,9).

На схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с имидным и сульфонильным фрагментами 3а-ш. В качестве реагентов были использованы ароматические сульфопропионовые кислоты 1а-в и аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).

Соединения 1a-в получали на основе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в работах (10,11) (схема 2).

Соединения 2а-з получали на основе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой кислоты 5 и нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам, изложенным в работах (12,13).

Для получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш использованы две метода ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (метод А, см. Экспериментальную часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались хлорангидриды кислот, полученных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле (схема 4).

Во втором случае (метод Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их имидазолилы 8а-в, полученные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабого характера амидной связи в имидазолилах 8а-в, последние легко вступают в реакцию переамидизации с аминами 2а-з (схема 5).

Данный метод находит в последнее время всё большее использование в органическом синтезе. Его очевидным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и лёгкость очистки целевого продукта от побочного имидазола.

Таблица

СоединениеR1R2Метод получения и способ очисткиВыход, %Температура плавления, °С
CH3(10,11), кр. из этанол+вода80113...5
Cl-75145...6
Br-80154...6
p-CH3(12,13 )70181...3
m-CH3-75166...8
p-OCH3-75194...5
o-OCH3-70202...4
p-OC2H5-75195...7
p-NHCOCH3-65198...200
o-SCH3-70158...9
o-CF3-70190...3
CH3p-CH3А, крист. в этаноле80257...8
-m-CH3-80187...9
-p-OCH385222...4
-o-OCH3А, крист. в изопропаноле75253...6
-p-OC2H5Б, крист. в изопропаноле75201...4
-p-NHCOCH3Б, крист. в пропанол+ДМФА70260...2
-o-SCH3Б, экстр. бензолом80219...21
-o-CF3-85197...9
Clp-CH3А, крист. в этаноле85202...4
-m-CH3-80184...6
-p-OCH3-85269...71
-o-OCH3А, крист. в диоксан+вода80225...7
-p-OC2H5Б, крист. в диоксан+вода70259...61
-p-NHCOCH3Б, крист. в пропанол+ДМФА70272...5
3п-o-SCH3Б, крист. в изопропаноле75178...80
-o-CF3Б, крист. в изопропаноле70185...7
Brp-CH3А, экстр. диэтил. эфиром75253...7
-m-CH3А, экстр. диэтил. эфиром70212...4
-p-OCH3А, крист. в диоксан+вода65265...7
-o-OCH3А, крист. в диоксан+вода65137...9
-p-OC2H5Б, крист. в изопропаноле70249...50
-p-NHCOCH3Б, крист. в пропанол+ДМФА70279...82
-o-SCH3Б, экстр. бензолом75164...7
-o-CF3-80209...11