Профессиональные поражения системы крови
ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
СИСТЕМЫ КРОВИ
ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ
ХИМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ
Кровь, как высокофункциональная и морфодинамичная система, быстро реагирует на различные воздействия внешней среды, в том числе на вредные производственные факторы.
Изменения крови при действии промышленных ядов можно условно разделить на
- общие гематологические реакции и
- специфические изменения.
Общие гематологические реакции характеризуются однотипными изменениями состава периферической крови, которые возникают при острой интоксикации любым токсичным веществом, независимо от механизма его действия (общетоксическое, наркотическое, раздражающее, гематотропное и др.).
Наиболее частыми являются изменения белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза с левым ядерным сдвигом, эозинофилопении, лимфопении, увеличения числа моноцитов, что является защитной реакцией организма на воздействие токсинов с участием макрофагально-лимфоцитарной системы крови. Сочетанное взаимодействие ее с почечно-печеночной системой рассматривается как «химический иммунитет». Универсальность системы защиты организма определяет однотипность ответных гематологических реакций. Степень выраженности измененных показателей белой крови обычно соответствует тяжести острой интоксикации.
К специфическим изменениям крови относят гематологические изменения, обусловленные действием конкретного вредного фактора производственной среды, имеющие определяющее значение при установлении диагноза профессионального заболевания.
Классификация профессиональных заболеваний системы крови соответствует основным нозологическим формам, наблюдаемым в гематологии. Вместе с тем гематологические заболевания химической этиологии имеют ряд особенностей, которые необходимо учитывать при установлении диагноза:
1 ) возникновение и развитие патологического процесса определяются характером действующего этиологического фактора, в связи с чем выделяют определенные группы токсичных веществ со сходным и преимущественным механизмом их действия на систему крови;
2) степень выраженности и характер патологических изменений крови зависят от концентрации действующего вещества в воздухе рабочей зоны, путей проникновения в организм, его метаболизма и выделения. Следует учитывать возможность комбинированного и (или) комплексного действия нескольких вредных факторов, а также влияние непроизводственных причин;
3) гематологические нарушения, вызванные действием промышленных ядов, сочетаются с другими клинико-лабораторными проявлениями интоксикации органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной и сердечно-сосудистой системы и др., что обосновано подтверждает профессиональный характер заболевания;
4) патологический процесс в системе крови имеет тенденцию к восстановлению при своевременном прекращении вредного действия этиологического фактора, что имеет большое значение для решения вопросов врачебно-трудовой экспертизы.
Помимо общих принципов диагностики профессиональных заболеваний, учитывают частные, среди которых обязательны следующие:
1) с целью выявления отклонений в составе периферической крови проводят сравнение соответствующих показателей у обследованных профессиональных контингентов с гематологической нормой, границы которой ограничены отклонениями 1,5 σ от средней величины;
2) обязательно изучение анализов крови в динамике на протяжении всего периода работы в контакте с вредным производственным фактором и сопоставление этих показателей с результатами исследования крови на момент предварительного медицинского осмотра. При этом следует учитывать направленность изменения показателей, хотя последние могут незначительно отличаться от нормы;
3) тщательный анализ анамнестических данных для исключения роли всевозможных непроизводственных причин, которые могут обусловить развитие аналогичных или сходных клинико-гематологических нарушений с поражением крови профессионального характера;
4) применение специфических методов диагностики в соответствии с выявленной клинической формой поражения крови для подтверждения профессиональной принадлежности;
5) в совокупности с перечисленными выше диагностическими приемами рекомендуется использование теста «элиминации» (улучшение или восстановление состава крови при прекращении контакта с этиологическим фактором) и теста «реэкспозиции» (ухудшение в составе крови при возобновлении контакта).
Основные патогенетические группы
клинических форм поражениий системы крови:
- депрессиягемопоэза (бензол - ПДК 5 мг/м куб, хлорбензол, ПДК - 50 мг/м куб, гексаметилендиамин, ПДК – 1 мг/м куб, гексаметиленамин, ПДК – 0,5 мг/м куб, гексахлорциклогексан, ПДК – 0,05-0,1 мг/м куб, стрептоцид, норсульфазол, сульфацил-натрия, сульфадимезин: ПДК – 1 мг/м куб, сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин: ПДК 0,1 мг/м куб, пирамидон, анальгин: ПДК – 0,5 мг/м куб),
- нарушение синтеза порфиринов и гема (свинец),
- изменения пигмента крови:
- метгемоглобинемия (амино- и нитросоединения бензола и его гомологов, их лекарственные производные, окислители – бертолетовая и красная кровяная соль и другие),
- карбоксигемоглобинемия (оксид углерода или угарный газ),
- гемолитические анемии (мышьяковистый водород, фенилгидразин, толуилендиамин, гидроперекись изопропилбензола, уксусная эссенция, бертолетовая соль, ядовитые грибы).
I. ДЕПРЕССИЯ ГЕМОПОЭЗА.
Развитие гемодепрессии может быть обусловлено воздействием ряда факторов, в том числе и производственных. В последние годы частота гипопластических (апластических) состояний заметно увеличилась, что связано с бесконтрольным применением лекарств и использованием в промышленности веществ, оказывающих миелодепрессивное действие.
К токсичным веществам, которые в определенных производственных условиях при длительном воздействии и концентрациях, превышающих ПДК, могут вызвать депрессию гемопоэза, относятся следующие химические соединения:
Бензол (С6Н6) является ценным сырьем для изготовления синтетических продуктов, встречается в составе некоторых видов нефти, моторного топлива, в технических горючих газах, нефтяных бензинах-растворителях, как примесь в его гомологах (толуол, ксилол) и других органических растворителях.
Хлорбензол применяется в промышленности в качестве растворителя как компонент при органическом синтезе.
Гексаметилендиамин (ГМД) применяется как промежуточный продукт в производстве солей АГ и СГ (адипинат и себацинат ГМД), из которых методом поликонденсации получают полиамидную смолу нейлон, служащую материалом для изготовления одноименного синтетического волокна и различных пластмассовых изделий. ГМД используют в качестве промежуточного продукта в производстве полиуретанов, из которых получают специальный каучук и пластмассовые изделия; играет роль отвердителя в производстве эпоксидных смол и некоторых красок, а также в производстве химического пеногасителя.
Гексаметиленимин применяется в фармацевтической, химической и других отраслях промышленности.
Гексахлорциклогексан (ГХЦГ). В нашей стране технический ГХЦГ (смесь изомеров) называется гексахлораном, имеет много синонимов, в том числе линдан, гексатокс, гематокс и др. Применяется в качестве инсектицида и ларвицида.
Сульфаниламидные и пиразолоновые лекарственные препараты: стрептоцид, норсульфазол, сульфацила-натрия, сульфадимезина, сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксина, пирамидон, анальгин (размол, просев, фасовка).
Патогенез.
Механизмы развития токсической гемодепрессии включают как возможное непосредственное цитотоксическое действие на самые ранние предшественники гемопоэза — плюрипотентные стволовые клетки, так и на микроокружение последних (стромальные клетки костного мозга и других кроветворных органов, неклеточные элементы), следствием чего является уменьшение количества стволовых клеток, родоначальниц всех трех ростков кроветворения, нарушение их пролиферации и дифференциации.
Даже при низких уровнях воздействия бензола отмечается угнетение пролиферации клеток предшественников нейтрофилов и эритроцитов компенсаторная активация гемопоэза, длительное время препятствующая развитию периферической цитопении.
Гемодепрессоры вмешиваются в процессы перекисного окисления липидов, синтеза ДНК, окислительное фосфорилирование, что приводит к дефекту продукции и сокращение выживаемости клеток, в первую очередь - гранулоцитов.
Аутоиммунные механизмы развития гемодепрессии связаны с нарушением антигенраспознающих свойств Т-лимфоцитов и их депрессивным действием на миелопоэз.
Степень выраженности депрессии эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза зависит от интенсивности и продолжительности действия этиологического фактора, индивидуальной чувствительности организма к его действию, состояния эндогенных факторов, влияющих на гемопоэз, в особенности у женщин (манифестирующий или латентный дефицит железа, дисфункция щитовидной, вилочковой желез, яичников и др.).
Патологическая анатомия.
При выраженных формах хронической интоксикации наблюдаются общее малокровие и геморрагический диатез (точечные кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, полость рта, серозные оболочки, внутренние органы, в мягких мозговых оболочках, в веществе больших полушарий мозга, его желудочках. Отмечается аплазия костного мозга с поражением всех его трех ростков (практически исчезновение клеток) и избыточным фиброзом элементов стромы. В печени и почках наблюдаются дистрофические изменения, межуточный склероз, возможно появление инфильтратов из плазматических клеток.
Клиника.
Клиника профессиональных интоксикаций веществами, способными вызывать депрессию гемопоэза, складывается из совокупности гематологических симптомов, которые сочетаются с изменениями других органов и систем, характерных для действия определенного этиологического фактора.
Если в клинической картине ведущим является анемический синдром, то преобладают общая слабость, быстрая утомляемость, частые головокружения, нередко головная боль, ощущение мушек перед глазами, одышка при физической нагрузке. Характерна бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, смещение границ относительной тупости сердца влево, над верхушкой и проекцией легочной артерии нередко выслушивается систолический шум. Лимфатические узлы и селезенка не увеличены.
В тех случаях, когда превалирует депрессия тромбоцитопоэза, развивается геморрагический синдром с кровоточивостью десен, кожными геморрагиями, носовыми кровотечениями, меноррагиями. В развитии геморрагий имеет значение нарушение гемокоагуляции и структурные изменения сосудистой стенки стромальных клеток вплоть до развития «костномозгового фиброза» с последующими разрывами сосудов.
Изменения периферической крови при воздействии гемотоксичных веществ характеризуются цитопениями, иногда транзиторными. Часто первым гематологическим симптомом является лейкопения, которая может носить транзиторный характер. Диагностическое значение имеет стойкое уменьшение количества лейкоцитов - менее 4,0-10х9/л за счет уменьшения содержания нейтрофилов, что приводит к относительномулимфоцитозу. Возможны качественные изменения лейкоцитов в виде: повышения содержания нейтрофилов с патологической зернистостью, их гиперсегментация, омоложение лейкограммы со сдвигом влево. Наряду с лейкопенией может отмечаться умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 180-10х9/л и нерезко выраженная эритроцитопения. Содержание ретикулоцитов либо нормально, либо несколько повышено (более 12 %о).
При преобладании депрессияэритропоэза уменьшается содержание гемоглобина (менее 115 г/л у женщин и менее 132 г/л у мужчин) и количество эритроцитов (менее 3,7-10х12/л у женщин и менее 4-10х12/л у мужчин). Анемия обычно нормохромная, чаще умеренная.
При глубокой депрессии кроветворения в крови обнаруживается выраженная панцитопения, проявляющаяся значительным уменьшением всех форменных элементов крови. При этом резко ускорена СОЭ, удлинено время кровотечения (более 6-10 мин).
Стернальные костномозговые пунктаты при умеренной цитопении периферической крови характеризуется легким гипопластическим состоянием в виде снижения сегментоядерных нейтрофилов с возможным либо увеличением, либо снижением числа молодых форм миелоидного ряда, непостоянного ретикулоцитоза. Наличие ретикулоцитоза наряду с гиперплазией эритроидного ростка, повышением митотической активности клеток миелоидного ряда свидетельствует об активации регенераторных процессов и расценивается как компенсаторная реакция на воздействие гематотоксического фактора.
Типичным представителем рассматриваемой группы промышленных ядов является бензол. Хроническая интоксикация бензолом протекает с преимущественным поражением гемопоэза (депрессией) и нервной системы, а также изменениями в других органах и системах. В зависимости от тяжести течения различают три степени выраженности хронической интоксикации бензолом.
Легкие, часто стертые формы хронической интоксикации бензолом протекают с признаками гемо- и нейротоксического действия чаще у женщин с латентным дефицитом железа, заболеваниями женской половой сферы, дисфункцией щитовидной железы и др. Цитопенические реакции носят легкий, транзиторный характер. Диагностическую значимость при этих формах отравления приобретает не только появление цитопении, но и вариабельность, изменчивость гематологических показателей, что свидетельствует о нарушении регуляции гемопоэза.
Возможны легкие симптомы геморрагического диатеза (кровоточивость десен, носовые кровотечения, увеличение менструальных кровопотерь), которые могут быть самым ранним, а иногда и единственным клиническим симптомом. При этом количество тромбоцитов может сохраняться в пределах колебаний нормы.
Для легких форм хронической интоксикации бензолом характерны функциональные расстройства центральной нервной системы, обусловленные его наркотическим действием. Установлено более раннее в сравнении с изменениями крови появление неврологической симптоматики в виде нарушений психологического статуса, поведенческих реакций, вегетативной дисфункции гиперреактивного типа, неврозоподобных состояний.
Средняя степень интоксикации бензолом характеризуется большей выраженностью клинико-гематологических симптомов, геморрагического диатеза, нарушений сердечно-сосудистой системы, отдельных функциональных проб печени, развитие вегетативно-сенсорной полиневропатии. В периферической крови нарастает лейкопения с нейтропенией, обнаруживается тромбоцитопения и умеренно выраженная анемия. Количество ретикулоцитов несколько увеличено или нормально, СОЭ увеличена. В стернальных пунктатах - умеренно выраженное гипоплазия.
Тяжелая форма хронической интоксикации бензолом в настоящее время практически не встречается. Характеризуется глубокой панцитопенией (значительная лейкопения, тромбоцитопения, анемия), отсутствием ретикулоцитоза, чрезвычайно увеличенной СОЭ. В костном мозге - истинная гипоплазия. Резко выражен геморрагический синдром. Наблюдаются артериальная гипотензия и дистрофия миокарда, признаки токсико-химического гепатита. Изменения нервной системы проявляются выраженным астеническим или астеноорганическим синдромом (токсическая энцефалопатия).
Хлорбензол (ХБ) в концентрациях, превышающих ПДК, вызывает менее выраженную депрессию гемопоэза, чем бензол. В большей степени поражает эритропоэз с развитием умеренно выраженной анемии, вследствие нарушения мембранной проницаемости эритроцита, его антитоксической функции, ускорения процессов старения и сокращение продолжительности жизни циркулирующих эритроцитов. Нередки сочетания с нерезкой лейкопенией или тромбоцитопенией. Могут наблюдаться те же неврологические синдромы, что и при интоксикации бензолом. Ранними признаками воздействия ХБ являются изменения кожи (эпидермиты, ониходистрофии, дерматиты).
Гексаметилендиамин (ГМД) наряду с депрессией кроветворения при длительном воздействии вызывает поражение центральной нервной системы с вегетативными расстройствами, паренхиматозных органов (печень, почки), нарушение проницаемости мелких кровеносных сосудов, а также является веществом сенсибилизирующего действия. При длительном контакте с ГМД у работающих наблюдаются легкие явления геморрагического синдрома (носовые кровотечения), функциональные нарушения центральной нервной системы в виде астеновегетативного синдрома с наклонностью к артериальной гипотензии, диспепсические расстройства (плохой аппетит, боли в эпигастральной области). Отмечаются наклонность к анемии, ретикулоцитоз, лейкопения с нейтропенией, тенденция к тромбоцитопении, транзиторные цитопенические реакции, особенно гранулоцитопения, наиболее ранние признаки воздействия ГМД.
Развитие гипопластической анемии вызывают ДДТ и ГХЦГ. Интоксикация указанными пестицидами может протекать с изменениями крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые сочетаются с другими клиническими проявлениями. Следует отметить, что среди больных, страдавших гипопластической анемией и геморрагическими диатезами и лечившихся в гематологических отделениях, наблюдался высокий процент лиц, имевших длительный контакт с пестицидами (ДДТ, ГХЦГ, полихлорпинен, хлорофос). Это обусловлено свойствами пестицидов кумулироваться в жировых тканях, в частности в костном мозге, что подтверждается наличием значительного содержания хлорорганических пестицидов (14,00 ± 0,35 мг/кг против 7,40 ± 0,54 мг/кг в контрольной группе).
У фасовщиц и аппаратчиков последних стадий производства сульфаниламидных и пиразолоновых препаратов при превышении концентраций этих соединений в воздухе рабочих помещений изменения в составе крови могут проявляться лейкопенией, абсолютной нейтропенией и нерезко выраженной анемией. В костномозговых пунктатах в этих случаях обнаруживается увеличение количества миелоцитарных предстадий при одновременном снижении числа зрелых нейтрофилов, несколько замедлено созревание эритробластов. Пиразолоновые препараты оказывают более выраженное действие на гемопоэз, чем сульфаниламидные.
Диагностика.
Профессиональный характер депрессии гемопоэза устанавливается на основании соответствующей
- клинико-гематологической картины;
- санитарно-гигиенических данных об условиях труда заболевшего,
- указаний на длительный контакт с определенным из вышеназванных химических веществ в концентрациях, превышающих ПДК.
Дифференциальная диагностика.
Должна проводиться с гемодепрессиями лекарственного генеза, частота которых заметно увеличилась. Это связано с приемом лекарств, обладающих гемодепрессивными свойствами, в основе которого лежат иммунные нарушения или неэффективный миелопоэз. Наиболее часто развитие указанных состояний наблюдается при приеме амидопирина, бутадиона, анальгина, левомицетина, цитостатиков и др. Установление четкого совпадения возникших изменений крови с периодом приема указанных лекарственных препаратов, более выраженный характер гематологических изменений позволяют связать их между собой.
Надо иметь в виду, что лейкопении (гранулоцитопении) могут иметь распределительный характер - уменьшение количества циркулирующих клеток и скопление их в краевом пуле. Доброкачественные распределительные нейтропении отмечаются при таких заболеваниях, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные процессы в желчевыводящих путях, колиты, неврозы и др.
В отличие от доброкачественной лейкопении, при которой нет существенных сдвигов в костномозговом кроветворении, равно как и нарушений в функции лейкоцитов, токсическая лейкопения сопровождается теми или иными изменениями миелограммы, а также функциональной неполноценностью гранулоцитов.
Выявленная анемизация требует тщательной дифференциальной диагностики с различными формами анемий иной этиологии, в основном с железодефицитным малокровием вследствие кровопотерь (язвенное, геморроидальное кровотечение, носовые кровотечения при болезни Рандю-Ослера, менструальные кровопотери и др.). Такая анемия чаще встречается у женщин и сопровождается появлением сидеропенических симптомов (трофические расстройства: выпадение волос, койлонихия, ломкость ногтей, извращение вкуса - pica chlorotica, дисфагия). Общим признаком железодефицитных анемий является гипохромия, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, особенно латентная железосвязывающая способность (без сывороточного железа). Снижается процент насыщения трансферрина.
Однако в клинической практике часто наблюдаются анемии смешанной этиологии (воздействие химического фактора в сочетании с дефицитом железа), особенно у женщин. Подтверждением профессионального происхождения такой формы анемии должны быть данные профессионального анамнеза, сопоставление результатов исследования крови в период предварительных и периодических медицинских осмотров, указывающие на снижение гемоглобина в период контакта с токсичным веществом, выявление других признаков, свойственных интоксикации соответствующим химическим веществом, и установление аналогичного симптомокомплекса у других лиц, работающих в тех же производственных условиях. Имеет также значение наступающее улучшение состава крови и даже полная репарация после устранения профессионального контакта с вредным химическим агентом.
При периферической панцитопении возникает необходимость исключения группы анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК эритро6ластов (мегалобластных анемий), особенно В12-дефицитных анемий. В этих случаях в костном мозге обнаруживаются мегалобласты.
При дифференциальной диагностике токсических цитопений должны быть исключены заболевания, сопровождающиеся гиперспленизмом, характерным проявлением которого является уменьшение всех форменных элементов крови или изолированное понижение количества гранулоцитов вследствие их повышенного разрушения при наличии активного костного мозга (тромбофлебическая селезенка, цирроз печени, синдром Фелти, лимфогранулематоз, туберкулез и сифилис селезенки).
В круг дифференциальной диагностики должны быть включены системные заболевания соединительной ткани, при которых в основе развития цитопений лежит нарушение иммунобиологических реакций в организме. Дифференциальная диагностика в таких случаях должна идти главным образом по пути оценки симптомов и течения основного заболевания.
Разнообразие гематологических изменений, встречающихся при злокачественных новообразованиях (особенно в случаях гипопластического состояния кроветворения), должно настораживать в отношении дифференциальной диагностики с этим серьезным страданием.
Лечение.
Лечение токсических депрессий кроветворения зависит от степени выраженности процесса. Одновременно с процессами повреждения гемопоэза в организме развиваются компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на сохранение количества и суммарной функциональной активности клеток периферической крови. При легких гематологических сдвигах, когда кроветворение характеризуется усилением регенераторных процессов, назначение гемостимулирующих средств нецелесообразно. Следует использовать широкий комплекс витаминов группы В и сосудоукрепляющих средств (витамины С, Р).
При выраженных стойких депрессиях гемопоэза в целях стимуляции созревания молодых элементов в более дифференцированные формы назначаются гемостимуляторы и иммуностимуляторы (нуклеиновокислый натрий, пентоксил, лейкоцитин и др.), декарис. При геморрагическом синдроме хороший эффект оказывает аминокапроновая кислота, викасол или витамин К, хлорид кальция, витамин С, рутин.
При глубоких панцитопениях показана комплексная терапия, направленная как на стимуляцию кроветворения, так и оказывающая заместительный эффект: неоднократные гемотрансфузии (цельной крови и ее компонентов - эритро-, тромбо- и лейкоцитной массы) в сочетании с витаминами группы В, гемостимуляторами, сосудоукрепляющими средствами и кортикостероидными гормонами. Последние наиболее эффективны при гемодепрессиях иммунного генеза.
Для лечения гипопластических анемий широкое применение получили анаболические гормоны (неробол).
Для лечения анемических синдромов проводят комплексную терапию, включающую гемостимуляторы, фолиевую, аскорбиновую кислоты. При дефиците железа рекомендуется прием феррамида, ферроплекса, гемостимулина, орферона и других препаратов, содержащих лактат или другие соединения железа, которые следует принимать через 1,5-2 ч после приема пищи, что обеспечивает лучшее всасывание.
Экспертиза трудоспособности.
При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что при прекращении токсического воздействия, как правило, наблюдается положительная динамика гематологических показателей. Продолжительность восстановительного периода зависит от степени выраженности изменений крови и эндогенного состояния гемопоэза. Реабилитационные процессы в системе крови обычно опережают восстановление неврологических симптомов. Несвоевременное прекращение контакта с токсичным веществом при наличии легких, начальных гематологических сдвигов может вызвать прогрессирование гематологической симптоматики.
Поэтому основное правило при решении вопросов экспертизы трудоспособности - прекращение контакта с вредным этиологическим фактором независимо от степени выраженности депрессии кроветворения. Наиболее правильным экспертным решением в этих случаях следует считать своевременную переквалификацию и рациональное трудоустройство на работах, не связанных с воздействием гематотропных веществ. При затяжном восстановлении гематологических нарушений и неудачном трудоустройстве оправдана выплата «процента утраты трудоспособности».
Определение группы инвалидности по профессиональному заболеванию, а также сохранение ее на длительный срок требуют индивидуального подхода с учетом степени выраженности изменений крови и других симптомов интоксикации, характера течения процесса, возраста больного, профессии, а также сопутствующей общей патологии, которая может оказывать отрицательное влияние на кроветворение.
Профилактика.
Основой профилактики гематотоксического действия производственных факторов являются санитарно-гигиенические мероприятия:
- максимальная герметизация технологических процессов,
- снижение действующих концентраций токсичных веществ в воздухе рабочей зоны до ПДК,
- рациональное использование средств индивидуальной защиты.
Не менее важную роль играет правильный профотбор лиц, поступающих на работу в контакте с токсическими гемодепрессорами. Не рекомендуется принимать лиц с манифестирующим или латентным дефицитом железа, различными вариантами геморрагического синдрома, выраженными формами вегетативной дисфункции и др.
ЗАБОЛЕВАНИЯ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ И ГЕМА.
Биосинтез порфиринов является одним из универсальных биологических процессов, так как порфирины в виде комплексов с металлами (металлопорфирины) составляют основу гемоглобина и миоглобина, а также жизненно важных энергетических ферментов (цитохромы В и С, цитохромоксидаза, каталаза, пероксидаза). Порфирины способны нейтрализовать токсичные для клетки эндо- и экзогенных веществ и играют важную роль в сохранении гомеостаза. Название этой группы веществ связано с их свойством - темно-красной окраской в кристаллическом виде (porphyros — пурпурный).
Синтез порфиринов происходит в эритробластах костного мозга, митохондриальном аппарате печени и почек, в клетках центральной нервной системы. Основная часть порфиринов идет на синтез гема, который представляет сложный энзиматический процесс, каждый этап которого регулируется определенным ключевым ферментом.
Участвующие в синтезе гема ферменты можно разделить на три группы. Первая группа связана с синтезом АЛК в янтарно-глициновом цикле. Ключевой фермент - синтетаза АЛК, коферментом этой реакции служит пиридоксальфосфат, производное витамина В6. Вторая группа ферментов осуществляет превращение АЛК в ПБГ. Ключевой фермент — дегидратаза АЛК. Третья группа ферментов связана с заключительным этапом синтеза гема. Ключевые ферменты - декарбоксилаза и гемсинтетаза.
Ряд ферментов, регулирующих процесс биосинтеза гема, содержит
- сульфгидрильные (SH),
- карбоксильные (СООН) и
- аминные (NH2) группы.
Токсичные вещества, особенно тяжелые металлы, могут блокировать эти группировки в ферментах, замещая атомы водорода в них и тем самым нарушая активность ферментов. Наиболее активны в этом плане вещества из группы «тиоловых ядов», которые при попадании в организм вступают во взаимодействие с веществами, содержащими серу, и, в частности, SH-группами. Таким путем многие токсичные вещества независимо от троп-ности их действия способны вызывать изменения в биосинтезе порфиринов.
Нарушения порфиринового обмена установлены при интоксикациях
бензолом,
фосфором,
фтором,
оксидом углерода,
акрилатами,
метгемоглобинообразователями и другими соединениями,
у больных силикозом.
Однако среди всех промышленных ядов, способных вызывать те или иные расстройства синтеза порфиринов и гема, исключительное положение занимает свинец, при действии которого они носят первичный характер и являются определяющим патогенетическим механизмом интоксикации.
Интоксикация свинцом.
Актуальность вопроса. Свинец и его соединения широко используются в промышленности. Главными источниками производства свинца служат добыча его из свинецсодержащих руд и выплавка из концентратов и металлических отходов.
Потенциально опасные производства. Свинец используется
в машино- и приборостроении,
радиоэлектронике (применение свинецсодержащих припоев),
в аккумуляторном,
кабельном,
типографском производстве,
при плавке цветных металлов,
в черной металлургии,
производстве хрусталя,
красок и эмалей для фарфоро-фаянсовой промышленности и др.
Наиболее часто в промышленности используют следующие неорганические соединения свинца:
оксид свинца - свинцовый глет (РЬО),
красный оксид свинца — свинцовый сурик,
хромат свинца - крокоит, или желтый крон,
азид свинца,
свинцовый блеск галенит и др.
Свинцовоопасные профессии. К «свинцовоопасным» профессиям относятся: плавильщики свинца,
- аккумуляторщики (мельники свинцового порошка и намазчики пластин),
- составители шихты в производстве хрусталя,
- аппаратчики в производстве свинцовых пигментов.
Описаны случаи сатурнизма у лиц, занимавшихся
- чеканкой металлических изделий,
- изготовлением свинцовой дроби,
- у декораторов, расписывающих посуду свинецсодержащими красками, и др.
Для большинства производств, где используют свинец, характерно воздействие его в виде аэрозолей - взвеси мельчайших частиц оксида свинца, получаемых вследствие конденсации и окисления паров на воздухе.
Основной путь поступления свинца в организм - ингаляционный. Возможно его поступление и через желудочно-кишечный тракт (с пищей, водой).
Низкое содержание кальция, железа и белка в пищевом рационе увеличивает всасывание свинца в желудочно-кишечном тракте.
Присутствующий в организме свинец может быть условно разделен на обмениваемую (10 %) и стабильную (90 %) фракции.
К обмениваемой относятся свинец крови, 95 % которого связано с эритроцитами, и свинец паренхиматозных органов (печень, почки и др.). Содержание металла в них находится в состоянии динамического равновесия с уровнем свинца в крови. Эта фракция имеет наиболее существенное значение и свидетельствует о текущем либо недавнем контакте со свинцом.
К стабильной фракции относится свинец, находящийся в костях скелета. Эта фракция отражает длительное кумулятивное воздействие.
Выделение свинца из организма происходит с мочой (около 75 °о) и через желудочно-кишечный тракт (около 15 %). На долю других путей выведения свинца (слюна, потовые железы и др.) приходится 6—7 °о. Небольшое количество свинца содержится в грудном молоке.
Патогенез.
Свинец относится к ядам политропного действия. Ведущая роль в патогенезе сатурнизма отводится расстройствам биосинтеза порфиринов и гема, в результате чего снижается активность дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК), следствием чего является увеличение содержания ДАЛК в моче.
Угнетение декарбоксилазы копропорфирина и гемсинтетазы, регулирующей соединение двухвалентного железа с протопорфирином, приводит к повышению экскреции копропорфирина с мочой, увеличению содержания свободного протопорфирина в эритроцитах и железа как в сыворотке крови и в эритробластах костного мозга (сидеробласты).
В результате этих нарушений развивается гипохромная гиперсидеремическая си-дероахрестическая сидеробластная анемия. Однако гиперпродукция КП и ПП может иметь другой механизм: за счет их синтеза непосредственно из АЛК. При этом механизме повышение уровня ПП эритроцитов наблюдается без гиперсидеремии.
Свинец нарушает процесс утилизации железа и синтез глобина. Последний относится к важнейшим регуляторам нормального биосинтеза гема.
Наряду с этим установлено непосредственное действие свинца на эритроциты. Свинец вызывает нарушения морфо-функциональных структур эритробластов и зрелых форм, ингибирует активность ряда ферментов энергетического обмена, что приводит к нарушению функциональной полноценности и жизнеспособности эритроцита, следствием чего является сокращение продолжительности их жизни и ускоренная гибель. В ответ на это наблюдается компенсаторная активация эритропоэза, к проявлению которой относится ретикулоцитоз.
Патогенез неврологических симптомов сатурнизма сложен. Дегенеративные изменения нервных клеток обусловлены как непосредственным действием свинца и его вмешательством в процессы регуляции сосудов, двигательной функции, обмен медиаторов, гормонов, витаминов, так и нарушениями порфиринового обмена. Порфирины и их предшественники (АЛК, ПБГ) участвуют в процессах миелинизации, оказывают сосудосуживающее действие, что объясняет сходство и выраженность вегетативных расстройств при сатурнизме и порфириях.
В основе нарушения моторной функции кишечника при свинцовойколике лежат связанные с демиелинизацией дистрофические изменения в интрамуральных ганглиях кишечника и солнечном сплетении. При дистрофии в ауэрбаховском и мейснеровском сплетениях нарушается регулирующее действие вегетативной нервной системы на перистальтику кишечника.
В патогенезе изменений сердечно-сосудистой системы, особенно в период колики, ведущая роль принадлежит расстройствам вегетативной нервной системы с ее выраженной гиперреакцией.
Патологическая анатомия.
Наиболее резкие изменения отмечаются в нервных<