Технология изготовления порошков

При изготовлении порошков, как и любого лекарственного препарата, специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:

проводят фармацевтическую экспертизу прописи рецепта;

выбирают оптимальный вариант технологии с учетом массы и физико-химических свойств входящих компонентов;

рассчитывают массу ингредиентов прописи на все дозы и опре­деляют развеску порошков (массу одной дозы);

выполняют подготовительные операции;

проводят собственно технологический процесс;

контролируют качество препарата на стадиях изготовления, го­тового продукта и при отпуске пациенту.

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.Экспертизу прописи любой лекарственной формы, в том числе порошков, проводят по следующей схеме:

проверка совместимости компонентов;

проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по од­ному рецепту;

проверка доз веществ списков А и Б в порошках для энтераль-ного пути введения.

Несовместимые сочетания ингредиентов в порошках встречают­ся реже, чем в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой.

Встречаются случаи увлажнения порошковой смеси в резуль­тате: повышенной гигроскопичности исходных ингредиентов и их смесей; выделения воды из кристаллогидратов в процессе измель­чения или в результате химической реакции в смеси, предвари­тельно увлажнившейся за счет ее высокой гигроскопичности.

Перечисленные явления приводят к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возмож­ны процессы химического взаимодействия.

Может наблюдаться потеря активности лекарственных веществ (антибиотиков, витаминов, ферментов) под воздействием солей тяжелых металлов и других факторов.

Возможно плавление порошков в точке эвтектики (резкое сни­жение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образо­вание эвтектической смеси (расплавление порошков) целесооб­разно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидко­сти для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эв­тектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.

Несовместимость может быть предотвращена, и затруднения могут быть устранены одним из способов:

путем выделения вещества, вызывающего затруднение или обу­словливающего несовместимость, из прописи (кроме веществ спис­ка А и Б) и отпуска его отдельно, но в той же лекарственной форме (биофармацевтический аспект);

вводя адсорбент (по согласованию с врачом) — крахмал, аэро-сил (оксил) и др.;

используя вещества, высушенные до постоянной массы;

заменив (по согласованию с врачом) фармакологическим ана­логом.

Далее фармацевтическую экспертизу рецепта проводят так же, как при изготовлении других лекарственных форм.

Проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту. На этом этапе сравнивают выписанную на все дозы массу с нормативными показателями. В случае превышения нормы от­пуска (без соответствующих отметок на рецепте) уменьшают чис­ло отпускаемых доз, не изменяя концентрацию всех веществ и соотношение ингредиентов в прописи.

Уменьшают число доз таким образом, чтобы общая масса учет­ного вещества на все дозы не превышала массу, разрешенную для единовременного отпуска по одному рецепту.

Проверка доз веществ списка А и Б в порошках для энтерального введения. Разовые и суточные дозы проверяют с учетом возраста больного, пути введения и способа выписывания препарата.

Если вещества нет в таблице детских доз, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, вы­писанных пациентам в возрасте старше 60 лет.

При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, соответствуют разовой дозе, поэто­му при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с выс­шей разовой дозой, указанной в нормативном документе.

Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, ука­занной в нормативном документе.

При разделительном способе выписывания сначала определя­ют разовую дозу путем деления общей массы вещества, выписан­ной в рецепте, на число доз, а далее так же, как при распредели­тельном способе.

В случае завышения разовой и суточной доз при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают исходя из половины дозы, указанной в ГФ, как высшей.

После заключения о возможности изготовления препарата офор­мляют основную этикетку.

Расчеты масс ингредиентов и развески порошка.Учитывая то, что смесь порошков на все дозы изготавливают одновременно, а затем дозируют из общей смеси число выписанных доз, необ­ходимо рассчитать общую массу каждого ингредиента. При раз­делительном способе выписывания масса каждого вещества в ре­цепте указана на все дозы. При распределительном способе вы-

писанные в прописи рецепта массы разовых доз умножают на число доз.

Общую массу порошковой смеси получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов.

Развеску — массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) — определяют путем деления общей массы по­рошковой смеси на число выписанных доз. При распределитель­ном способе выписывания развеска может быть определена про­ще — путем суммирования разовых доз всех ингредиентов, выпи­санных в прописи.

Все расчеты выполняют на оборотной стороне паспорта пись­менного контроля (ППК). Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготовления обшей массы (до развески на дозы). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого вещества на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ — твердых и жидких), с указанием общей массы порошковой смеси развески и числа доз. Расписываются в изготовлении и передают на фасовку (дозирование).

Частные правила. Расчеты имеют свои специфические особен­ности при изготовлении порошков, содержащих вещества, выпи­санные в общей массе на все дозы менее 0, 05 г; экстракты (кра­савки и др. ), трудно измельчаемые вещества; антибиотики и с использованием полуфабрикатов.

Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритура-ции. Тритурация — порошкообразная смесь ядовитого или силь­нодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1: 10 или 1: 100. В тритура-ции 1: 10 содержится 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1: 100 — соответственно — 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.

Тритурации в аптеках изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций про­водит провизор-аналитик сразу после изготовления и с интерва­лом в 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации во избежание расслаивания смеси.

В соответствии с ГФ тритурации используют, если ядовитого или сильнодействующего, иногда несильнодействующего, веще­ства (в лекарственных препаратах для детей) выписано 0, 05 г и менее на все дозы. На весах ВР-1 можно взвесить 0, 02 г (мини­мальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания, что недопустимо для веществ списков А и Б.

Выбор разведения тритурации (1: 10 или 1: 100) зависит от мас­сы ядовитого или сильнодействующего вещества на все дозы:

0, 01—0, 05 г — тритурация 1: 10;

менее 0, 01 г — тритурация 1: 100.

Выполняя расчеты, связанные с использованием тритурации, следует учитывать два случая.

1. В прописи выписан с а х а р. В этом случае, чтобы не
увеличивать количества вспомогательных веществ, общую массу
сахара следует уменьшить на массу сахара во взятой тритурации,
так как она содержит 9 или 99 частей сахара. В тех случаях, когда
масса лекарственного вещества в тритурации чрезвычайно мала и
практически не влияет на величину развески, массу сахара можно
уменьшить, вычитая массу всей тритурации.

Развеска в этом случае будет соответствовать прописи.

2. В прописи сахар отсутствует. В данном случае мас­са сахара тритурации всегда идет сверх выписанной массы по­рошков; развеска при этом не соответствует прописи; она увели­чивается на массу тритурации одной дозы.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты. Растительные экстракты представляют собой концентрированные из­влечения из лекарственного растительного сырья. По консистен­ции различают: экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовле­нии порошков наиболее часто используют экстракты красавки.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие виды экстрактов красавки:

густой (1: 1) (extractum spissum), содержащий 100% действу­ющего вещества в пересчете па гиосциамин;

сухой (1: 2) (extracum siccum), в котором 50% действующего вещества и 50% наполнителя (декстрина), добавленного для умень­шения гигроскопичности экстракта.

При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор (extractum solutum) в соотношении 1: 2 по прописи статьи ГФ «Экстракты»:

экстракт густой.................................................. 100 частей

растворитель.................................................... 100 частей

Для изготовления раствора густого экстракта используют рас­творитель следующего состава:

вода очищенная (основной растворитель) .. 60 частей

глицерин (солюбилизатор)........................... 30 частей

этанол (сорастворитель и консервант)...................... 10 частей

Выписанная в рецепте масса экстракта всегда соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с исполь­зованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по от­ношению к массе выписанного в прописи рецепта густого экст­ракта, при этом увеличится развеска.

Раствор густого экстракта по массе также берут в двойном коли­честве по отношению к массе выписанного в прописи густого эк­стракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0, 1 г густого экстракта красавки содержится в 0, 2 г раствора этого экстракта).

Раствор, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. На эти­кетке флакона указывают: число капель, соответствующее 0, 1 г раствора густого экстракта; число капель раствора густого экст­ракта, соответствующее 0, 1 г густого экстракта:

Extractum Belladonnae solutum (1: 2)

0, 1 г раствора густого экстракта — 3, 5 капли раствора 0, 1 г густого экстракта — 7 капель раствора

Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.

Расчеты при изготовлении порошков с трудноизмельчаемыми ве­ществами. Если масса трудноизмельчаемого вещества менее 1, 0 на все дозы, для получения оптимальной дисперсности и равно­мерного распределения вещества в общей массе порошковой сме­си количество летучей жидкости берут с учетом растворимости в ней трудно измельчаемого вещества.

При больших массах вещества используют 5— 10 капель лету­чей жидкости на 1 г. Кислоту борную, салициловую, натрия тетраборат, стрептоцид можно измельчить без добавления вспомога­тельной жидкости, но процесс измельчения будет более длитель­ным и трудоемким. Взятое количество летучей жидкости должно быть указано в ППК после трудноизмельчаемого вещества, но в общую массу порошка и в состав развески летучая жидкость не входит как вещество, которое улетучивается в процессе изготов­ления.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. Для проведения расчетов при изготовлении сложных порошков с антибиотиками следует учитывать, что активность многих антиби­отиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармако­пеи на данный антибиотик. Например, если па все дозы порошка необходимо взять 300000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0, 18 г (100 000 ЕД = 0, 059 = 0, 06).

Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфаб­рикатов. Для повышения производительности труда в аптеках ис­пользуют полуфабрикаты. Это специальные внутриаптечные заготовки, состоящие из лекарственного и вспомогательного ве­ществ (тритурации) или из смеси двух и более веществ, смешан­ных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся в рецептах. Номенклатура их определяется часто повторяющейся рецептурой конкретной аптеки, в ряде случаев утверждается дей­ствующей контрольно-аналитической службой или нормативны­ми документами.

Использование полуфабрикатов ускоряет процесс изготовле­ния препарата за счет сокращения числа взвешиваний. В аптеках

в соответствии с нормативными документами могут быть изго­товлены полуфабрикаты следующего состава:

цинка оксид, тальк — поровну;

цинка оксид, тальк, крахмал — поровну (срок хранения полу­фабрикатов, изготовленных по обеим прописям — 30 сут при 25 °С);

дибазол, папаверина гидрохлорид — поровну;

димедрола 0, 03 г, сахара 0, 25 г;

кислота ацетилсалициловая, фенацетин — поровну;

фитин, кальция глицерофосфат — поровну;

кислоты аскорбиновой 0, 1 г, глюкозы 0, 5 г;

рибофлавин, тиамина бромид — поровну.

Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката равна сумме масс отдель­ных компонентов. В ППК записывают массу полуфабриката, от­мечая компоненты фигурной скобкой.

Подготовительные мероприятия. На этом этапе технолог дол­жен правильно подобрать приборы, материалы и оборудование. Для взвешивания используют весы ручные (ВР, ВСМ), тарирные, электронные и др. Весы выбирают в зависимости от взвеши­ваемой навески с учетом минимальной и максимально допусти­мой нагрузки весов.

Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком, с неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленность выпускает ступки семи номеров.

Для измельчения ядовитых веществ, а также веществ, раздра­жающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки с чехлами или закрывают обычные ступки картонными или пласт­массовыми кружками, имеющими отверстие для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении диоксида мышьяка, кислоты са­лициловой, йода и других раздражающих веществ глаза необходи­мо закрывать защитными очками. Ступку и пестик подбирают со­ответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более, чем на 20%.

Применяют другие средства механизации технологического про­цесса: размельчители тканей (РТ-1, РТ-2); аппарат Исламгулова, кофейные мельницы; дозаторы (ТК-3, ДПР-2, ДВА-1, 5, ДП-2 и др. ), целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования.

Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, фла­коны, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбира­ют с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные капсулы (простые) используют для упаковки порошков с негиг­роскопичными и нелетучими веществами.

Вощеные и парафинированные капсулы применяют для упа­ковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающи-

ми влагу), выветривающимися (теряющими влагу); изменяющи­мися под действием кислорода воздуха и углерода диоксида. В пер­гаментные капсулы и целлофан упаковывают порошки с летучи­ми, пахучими веществами, а также веществами, растворяющи­мися в воске и парафине.

По указанию врача порошки с веществами, обладающими кра­сящими, раздражающими свойствами могут быть отпущены в твер­дых желатиновых капсулах. Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, облада­ющие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материалов, устойчивых к действию окисли­телей.

Для оформления подбирают соответствующие предупредитель­ные этикетки: «Детское», «Обращаться с осторожностью», «Хра­нить в прохладном месте», которые помещают на упаковку после изготовления. В случае присутствия в прописи вещества списка А и наркотического упаковку опечатывают, полому подготавлива­ют сургуч, нить для обвязки упаковки, сигнатуру.

Общие сведения о свойствах компонентов порошков.При изго­товлении сложных порошков необходимо учитывать такие свой­ства лекарственных и вспомогательных веществ как размер и фор­ма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорб­ции (в том числе красящая способность), способность распылять­ся; летучесть, наличие запаха и др.

Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора, масла эфирные) хранят в спе­циальных шкафах; дозируют и измельчают на специально выде­ленном рабочем месте, используя отдельные весы, ступки, аппа­раты для измельчения и фасовки, так как эти вещества придают сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе и окружающие предметы.

Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, яв­ляются красящими. Так, к числу красящих не относятся дерма-тол, меди сульфат, сера, сухие экстракты, так как они не облада­ют сильно выраженной сорбционной способностью.

В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что некоторые вещества: анальгин, антипирин, экст­ракты сухие (например, экстракт красавки), дибазол, аммония хлорид, димедрол, глюкоза, калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые и другие вещества поглощают водяные пары из воздуха. Порошки теряют сыпучесть, и во влажной среде возрастает возможность химических процессов. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (кислота ас­корбиновая и др. ).

Некоторые вещества теряют кристаллизационную воду, т. е. вы­ветриваются (натрия сульфат, магния сульфат, цинка сульфат, глюкоза, квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты).

Ряд веществ поглощают диоксид углерода (магния оксид, цин­ка оксид, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и др. ).

Для некоторых веществ не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ, без применения специальных приемов измельчения. Например, такие вещества как сера, бута-дион, терпингидрат в процессе измельчения электризуются и рас­пыляются при снятии их со стенок ступки целлулоидной пласти­ной, их растирают в смеси с другими веществами или жидкостя­ми, выписанными в рецепте.

Трудноизмельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод) измельчают в присутствии летучих растворителей — этанола или в крайнем случае эфира. Эти жидкости легко проникают в микро-трещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие, спо­собствуют измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок.

Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимо­сти вещества и измельчать в присутствии других веществ, не до­жидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мел­кие частицы.

К трудноизмельчаемым веществам можно отнести также фенилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоту борную, кислоту салициловую.

Такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина при измельчении спрессовыва­ются и прилипают к стенкам ступки, поэтому их нужно измель­чать без особых усилий. Не следует чрезмерно измельчать антибио­тики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин и др. ).

Красящие вещества следует вводить в состав порошков таким образом, чтобы избежать непосредственного и длительного кон­такта с измельчающими поверхностями аппаратуры.

Во избежание увлажнения порошковой смеси некоторые ве­щества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат и некоторые другие) целесообразно применять высушенными.

В порошках, предназначенных для последующего растворения, могут быть использованы вещества, содержащие кристаллизаци­онную воду.

В соответствии с указаниями ГФ вещества, выписанные в мас­се менее 0, 05 г на все дозы (особенно это касается веществ спис­ков А и Б), применяют в виде тритурации — смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению. Молочный сахар — наиболее под­ходящее для этого вещество по следующим причинам:

смеси с молочным сахаром длительное время не расслаивают­ся, так как плотность его близка плотности многих солей алкало­идов и азотистых оснований;

молочный сахар менее гигроскопичен и тритурации не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес;

это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.

При изготовлении порошков с сухими экстрактами (напри­мер, экстрактом белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штан-глас с сухим экстрактом открытым, порошки следует изготавли­вать быстро и упаковывать порошки в вощеные или парафиниро­ванные капсулы.

Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пере­сыпании. Способность распыляться обусловлена величиной сил сцепления между частицами и сильно зависит от влажности по­рошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.

Способность распыляться характеризуется объемной (или на­сыпной) массой вещества, т. е. массой 1 см¹ в суховоздушном со­стоянии в условиях свободной насыпки (не путать с плотностью). Чем меньше объемная (насыпная) масса вещества, тем выше его способность распыляться. Например, объемная (насыпная) масса возрастает в ряду: магния карбонат < магния оксид < глюкоза < < кислота ацетилсалициловая < фенацетин < стрептоцид < каль­ция карбонат < кальция глицерофосфат < сахар < висмута нитрат основной. Плотность порошка не характеризует его способность рас­пыляться. Например, магния оксид, несмотря на большую плотность (3, 65 г/см³), легко распыляется (объемная масса — 0, 387 г/см³).

Все перечисленные свойства необходимо учитывать при выбо­ре оптимального варианта технологии, упаковочного материала, обеспечении соответствующих условий хранения.

Процесс изготовления порошков включает следующие стадии: предварительное измельчение (диспергирование) вещества с наи­меньшей относительной потерей в порах измельчающей аппара­туры; последовательное измельчение и смешивание; дозирование; упаковку; оформление (маркировку).

Технология изготовления порошков.Измельчение и смешивание. Измельчением называется процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества.

Стадия измельчения имеет очень большое значение. Она необ­ходима для достижения однородности сложных порошков при смешивании ингредиентов (чем больше частиц получено в про­цессе измельчения, тем лучше они распределяются в общей массе порошковой смеси); повышения точности дозирования; усиления фармакологического эффекта.

Мерой раздробленности всякой дисперсной системы могут слу­жить: поперечный размер частиц (для сферических частиц — это диаметр, для имеющих кубическую форму — ребро куба); величи­на, обратная поперечному размеру частицы, называемая дисперс­ностью.

Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фармакологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошка (меньше размер частиц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно оди­наковом размере и форме частиц) порошковые смеси дольше не расслаиваются и точнее дозируются.

Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0, 07 до I мм. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени из­мельчения.

Степень измельчения — это отношение линейного или объем­ного размера наиболее крупных частиц порошкообразного веще­ства до измельчения к размеру наиболее крупных частиц после измельчения. Лекарственные вещества могут быть кристалличе­скими или аморфными. При измельчении кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие, аморфные ве­щества измельчаются легче или совсем не требуют предваритель­ного измельчения.

При измельчении веществ происходят два процесса: разъеди­нение частиц и укрупнение мелких частиц под воздействием вза­имного притяжения, обусловленного высоким значением свобод­ной поверхностной энергии измельченной массы (энергии Гиб-бса). Свободная поверхностная энергия — это сумма неуравнове­шенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Чем больше измельчено вещество, чем больше стано­вится его удельная поверхность, тем выше значение свободной поверхностной энергии. Математически процесс изменения сво­бодной поверхностной энергии может быть выражен следующим образом:

∆G =∆ Ss,

где ∆G — изменение свободной поверхностной энергии; ∆S — изменение свободной поверхности; s — коэффициент межфазно­го натяжения.

На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом их укрупнения. При этом наблюдается рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может воз­растать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия (для стабилизации состояния

системы) стремится к минимуму (G_min). Поэтому на определен­ном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц), затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, устанав­ливается состояние динамического равновесия, дальнейшее из­мельчение становится нецелесообразным.

Если необходима большая степень измельчения, чем та, кото­рая была достигнута в момент равновесия, применяют специаль­ные технологические приемы:

измельчают вещества отдельно, а затем — в присутствии дру­гих твердых веществ (сахарозы, лактозы и др. ), при этом следует учитывать возможность твердофазовых взаимодействий при совме­стном измельчении некоторых веществ с частичной или полной потерей фармакологической активности;

добавляют жидкости, облегчающие измельчение, например, летучие (этанол, эфир). Жидкость не только насыщает свободную поверхность, снижая свободную поверхностную энергию, но и, проникая в микротрещины, увеличивает их, ослабляет связи между частицами, оказывает расклинивающее действие. При измельче­нии веществ в присутствии жидкости можно получить частицы размером 0, 1 — 5 мкм, особенно при использовании процесса ре­кристаллизации (повторной кристаллизации) вещества из раствора в виде высокодисперсного порошка.

Высокие значения свободной поверхностной энергии могут быть как положительными, так и отрицательными. Поэтому всегда сле­дует говорить об оптимальной (а не о максимальной) дисперсно­сти, необходимой для обеспечения необходимого фармакологи­ческого эффекта. Как положительные высокие значения свобод­ной энергии можно рассматривать увеличение скорости всасыва­ния, поглощение выделений кожи (пота) и гнойного содержимо­го ран (присыпки), быстрое растворение, обволакивающее дей­ствие и т. д. Как отрицательные значения можно рассматривать снижение в ряде случаев фармакологической активности по сле­дующим причинам:

нарушение структуры веществ, гидролитической деструкции лекарственного вещества;

снижение стабильности вещества при контакте с ферментами ЖКТ при резко возрастающей поверхности контакта тонкоизмельченного вещества с биологическими жидкостями;

слишком быстрое выведение вещества из организма;

повышение токсичности, появление побочного эффекта (уве­личение скорости и полноты всасывания вещества).

Стремление системы к снижению величины свободной поверх­ностной энергии может сопровождаться: адсорбцией из воздуха влаги и газов; агрегацией частиц, образуются конгломераты (сера, салициловая, ацетилсалициловая кислоты, стрептоцид, бутадион

и др. ); адсорбцией вещества на стенках измельчающих аппаратов; окислением кислородом воздуха.

Для измельчения твердых лекарственных веществ в аптеках используют объемное и поверхностное измельчение.

Объемное измельчение включает две операции: раз­давливание и удар. При раздавливании сила направлена перпен­дикулярно измельчаемому веществу, сила нарастает постепенно, измельчаемое тело деформируется во всем объеме, и, когда внут­реннее напряжение в нем превысит предел прочности, тело раз­рушается. Получаются куски разной формы и размера.

При ударе сила направлена перпендикулярно измельчаемому телу, действует мгновенно. Получается продукт крупный, нерав­номерный. При изготовлении порошков этим воздействием огра­ничиваться нельзя, кроме того, в фарфоровых ступках этот прием использовать не разрешается.

Поверхностное измельчение. При растирании сила на­правлена перпендикулярно и по касательной к измельчаемому телу. Тело измельчается одновременно под действием нескольких сил (сжимающих, растягивающих, срезающих). Частицы, снятые с по­верхностных слоев, получаются более мелкими и одинакового раз­мера.

Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в те­чение определенного времени в зависимости от их массы, физи­ко-химических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую ¹/₂₀ рабочего объема ступки. В случае превышения максимальной загрузки резко уменьшается удельная поверхность порошков, затрудняется достижение однородности смеси.

При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различ­ной конструкции. В процессе измельчения массу 2 — 3 раза собира­ют в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке — 2 — 3 мин.

Существуют особенности при изготовлении различных видов порошков.

При изготовлении простых порошков учитывают физико-химические свойства лекарственных веществ и способ их применения. Всегда измельчают следующие вещества перед от­пуском:

крупнокристаллические вещества в дозированных порошках (калия хлорид, натрия бромид, бромкамфору, кислоту ацетилса­лициловую) — во избежание механического травмирования и раз­дражения слизистых оболочек;

вещества, предназначенные для присыпок;

мелкокристаллические вещества, трудно растворимые в воде и секретах желудочно-кишечного тракта.

Отпускают в неизмельченном виде простые порошки:

из лекарственных веществ, предназначенных для изготовления растворов (калия перманганат, квасцы, натрия тетраборат, маг­ния сульфат);

высокодисперсные, легко распыляющиеся вещества (тальк, ликоподий, ксероформ, панкреатин, магния оксид);

мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в сек­ретах желудочно-кишечного тракта (анальгин, глюкозу).

При изготовлении сложных порошков последо­вательному измельчению и смешиванию всегда предшествует ста­дия предварительного измельчения вещества, которое меньше всего теряется в порах измельчающей аппаратуры, т. е. вещества с самым низким значением относительной потери.

Сильно теряются в порах ступки ксероформ, кислота салици­ловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитин, ами­допирин, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая. Мало теряются в порах ступки глюкоза, кис­лота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.

Оптимально, если малая относительная потеря вещества, ко­торое измельчают предварительно, сочетается с большей его ин­дифферентностью и большей величиной кристаллов. После пред­варительного измельчения вещество, как правило, отсыпают на капсулу и далее осуществляют процесс последовательного измель­чения и смешивания.

Значения абсолютной и относительной потери некоторых ве­ществ при измельчении в ступке № 1 приведены в справочной таблице ГФ. С увеличением размера ступки потеря вещества уве­личивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхно­сти ступки.

Учитывая, что в аптеке измельчение и смешивание ингреди­ентов осуществляется, как правило, в одной ступке, для упроще­ния расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не ис­пользовать.

Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т. е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества, %, при измельчении.

П_%=(К/М)´100%

где К— коэффициент относительной потери, т. е. величина отно­сительной потери вещества после измельчения 1, 0 г вещества в ступке № 1; М — общая масса лекарственного вещества по про­писи, г.

Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 12 мг (0, 012 г). Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 0,2 г, то от­носительная потеря вещества составит:

П_%=(0,012/0,2)´100%=6%

Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы состав­ляет 2, 0 г, а абсолютная потеря вещества останется неизменной, то относительная потеря уменьшится:

П_%=(0,012/2,0)´100%=0,6%

Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядови­тые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в ма­лых количествах, первыми в ступке не измельчают. Если в рецеп­те выписан сахар, то его измельчают первым и относительные потери веществ не рассчитывают. Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не проводят, доста­точно при этом сравнить величины абсолютных потерь.

При отсутствии в таблице значения потери одною или несколь­ких веществ прописи последовательность измельчения и смеши­вания ингредиентов сложных порошков будет зависеть от следу­ющих показателей:

наличия трудноизмельчаемого вещества;

соотношения ингредиентов (величин выписанных масс);

физико-химических свойств выписанных веществ (характера кристаллов, способности к адсорбции, консистенции, способно­сти распыляться).

Последовательность измельчения и смешивания зависит от свойств компонентов порошка. Измельчение и смешивание долж­ны быть проведены с минимальными затратами времени, энер­гии, минимальными потерями лекарственных веществ. Рассмот­рим два случая.

1. В прописи рецепта есть трудноизмельчаемое вещество. В таком случае его измельчают первым. Предварительное измельчение дру­гого вещества нецелесообразно. Трудноизмельчаемое вещество растирают с летучим растворителем (или растворяют в нем). При добавлении летучей жидкости (этанола или эфира) вещество, за­тертое в поры измельчающего аппарата (ступки), будет вымы­ваться из них и в свою очередь затруднит процесс растворения трудноизмельчаемого вещества и последующую его рекристалли­зацию из раствора.

Если масса трудноизмельчаемого вещества более 1, 0 г, добав­ляют 10 капель летучей жидкости на 1, 0 г вещества. При этом наблюдается частичное растворение с последующей рекристал­лизацией, но в большей мере жидкость, проникая в микротре­щины кристаллов и оказывая расклинивающее действие, обеспе­чивает измельчение. После испарения жидкости образуется мел­кодисперсный порошок. Уменьшение количества вспомогатель­ной жидкости в этом случае обусловлено также и тем, что камфо­ра, ментол, тимол — летучие вещества и при увеличении време­ни испарения этанола могут в значительной степени теряться сами.

Другие ингредиенты прописи добавляют в раствор, не дожида­ясь полного испарения жидкости. При этом трудноизмельчаемые вещества постепенно рекристаллизируются из раствора в мелко­дисперсном состоянии, равномерно распределяются в массе по­рошка. Ингредиенты добавляют в такой последовательности:

вещества списка А (ядовитые и наркотические);

вещества списка Б (наркотические, находящиеся на количе­ственном учете) и другие сильнодействующие;

вещества несильнодействующие в порядке увеличения выпи­санной в прописи массы: М₁< М₂ <... < М_n, учитывая при этом характер кристаллов (крупнокристаллические, мелкокристалли­ческие, аморфные); способность окрашивать (красящие вещества помещают между слоями некрасящих веществ); способность рас­пыляться (легко распыляющиеся вещества добавляют к смеси по­рошков в последнюю очередь, осторожно перемешивая).

2. В прописи рецепта нет трудноизмельчаемого вещества. Пред­варительно измельчают вещество с минимальными потерями на измельчающей поверхности аппарата (ступки) и (или) наиболее индифферентные вещества (сахар белый и т. п. ).

Затем предварительно измельченное вещество либо полностью отсыпают из ступки на капсулу (если далее вводятся вещества, находящиеся на предметно-количественном учете), либо остав­ляют в ступке в количестве 1: 1 — 1: 2 по отношению к веществу с наименьшей массой. Далее добавляют другие ингредиенты в по­рядке, описанном для первого случая (возрастания их масс и с учетом физико-химических свойств).

Предварительно измельченное вещество добавляют в послед­нюю очередь (но до легко распыляющегося вещества).

Правило измельчения «от меньших масс к большим» позволя­ет получить большее количество частиц вещества, выписанного в малой массе, и, следовательно, добиться более однородного рас­пределения его в общей массе порошковой смеси.

Кристаллическими веществами являются: амиказол, кислоты фолиевая, глютаминовая, кальция глюконат, бензилпенициллина новокаиновая соль, меди сульфат, хлортетрациклина гидрохло­рид и др. К веществам с большой насыпной (объемной массой)

можно отнести: пинка оксид, висмута нитрат основной, к мелко­кристаллическим — хлоралгидрат, димедрол, железо восстанов­ленное, бензилпенициллина натриевую и калиевую соли и др. Мельчайший порошок представляет собой ликоподий, наимель­чайший — гризеофульвин.

Аморфными веществами являются: тальк, алюминия гидроксид, дерматол, сера и др.

Красящие вещества (акрихин, бриллиантовый зеленый, инди-гокармин, йод, калия перманганат, метиленовый синий, рибо­флавин, фурациллин, этакридина лактат и др. ) вводят в состав порошков способом «трехслойное™», помещая между слоями не-красящих (неадсорбирующихся) веществ.

Добавление легко распыляющихся веществ (магния оксида, магния карбоната и др. ) в последнюю очередь позволяет умень­шить потери и загрязнение окружающей атмосферы, рабочего места, штангласов с другими лекарственными веществами. Чем более длительным и активным будет перемешивание этих веществ, тем более выраженными будут эти явления.

Сухие растительные экстракты измельчают и смешивают по общим правилам изготовления сложных порошков с учетом от­носительной потери при измельчении каждого из ингредиентов и их соотношений в прописи.

Густые растительные экстракты взвешивают па кружке фильт­ровальной бумаги па ручных или иных разрешенных к примене­нию в фармацевтической практике весах, обеспечивающих высо­кую точность дозирования малых навесок вещества. Кружок поме­щают экстрактом на головку пестика, смачивают несколькими каплями воды очищенной, через минуту кружок фильтровальной бумаги снимают, при этом экстракт фиксируется на головке пес­тика.

В ступку помещают несколько капель 90% этанола (приблизи­тельно двойное количество по отношению к массе густого экст­ракта), вводят экстракт, перемешивая пестиком, постепенно смы­вая с головки пестика в ступку. Можно для этой цели использо­вать также этанологлицериноводный раствор, который готовят в соотношении 1: 3: 6 (см. статью ГФ «Экстракты»).

Не дожидаясь полного испарения жидкости, добавляют, из­мельчая и смешивая, остальные ингредиенты прописи в соот­ветствии с их физико-химическими свойствами и соотношени­ем в прописи. Смесь измельчают и перемешивают до получения сухой сыпучей однородной массы. При измельчении и смешива­нии необходимо чаще пользоваться целлулоидной пластиной, снимая массу с пестика и стенок ступки, во избежание прили­пания.

Растворы густого экстракта добавляют в разные места измель­ченной порошкообразной смеси. Осторожно перемешивают до

получения однородной сыпучей массы. Легко распыляющиеся ле­карственные вещества (например, магния оксид) лучше добавить после введения раствора густого экстракта, осторожно переме­шивая во избежание распыления.

Изготовление порошков, содержащих жидкие ингредиенты. В со­став сложных порошков кроме жидких и густых экстрактов могут входить и другие жидкости: водные растворы (формалин, расти­тельные соки); вязкие (густые) ингредиенты (ихтиол, нефть на-фталанская, эвтектические составы); летучие жидкости (эфирные масла, раствор йода спиртовой, настойки) и др. Сыпучесть и од­нородность порошков сохраняются, если на 1,0 г порошковой смеси вводится не более 2 — 3 капель жидкости, в которой порош­кообразные вещества растворимы, и до 5 капель жидкости, в ко­торой вещества не растворимы.

При введении жидкостей в состав порошков следует руковод­ствоваться следующими правилами:

жидкость рационально добавлять в первые порции порошко­вой смеси к тем веществам, которые плохо растворимы в жидко­стях, но обладают высокой адсорбционной способностью (тальк, крахмал, магния карбонат, кальция карбонат основной и др. );

вязкие и густые жидкости (нефть нафталанская, ихтиол, гус­тые экстракты) сначала смешивают с равным количеством по­рошковой смеси, затем частями добавляют остальную смесь;

высоковязкие компоненты предварительно растворяют (или растирают) в подходящем растворителе, например, ланолин рас­творяют в эфире, густые экстракты растирают с этаноло-глице-рино-водным раствором;

эвтектические смеси можно использовать для измельчения труд-ноизмельчаемых веществ;

значительные количества жидкостей, не содержащих летучие или термолабильные вещества, сгущают па водяной бане в присутствии плохорастворимых порошков или, по согласованию с врачом, до­бавляют адсорбент (крахмал, аэросил (оксил) и др. ), которые ука­зывают в ППК и учитывают при расчете развески;

летучие жидкости добавляют в последнюю очередь, откапывая в разные места порошковой смеси; эфирные масла предваритель­но растворяют в 90 % этаноле или эфире в соотношении 1: 10;

влажные массы порошков для получения сыпучих смесей ос­тавляют на воздухе на 5—10 мин, периодически перемешивая.

Изготовление порошков с лекарственным растительным сырьем. Порошки с высушенным сырьем — древнейшая и самая простая лекарственная форма. В аптечной практике в порошках встречают­ся: ликоподий, порошок корней ревеня, порошок корней солод­ки, листьев наперстянки и др.

В последнее время интерес к лекарственному растительному сырью вновь возрос. В форме порошков современная фитотерапия применяет

лекарственное растительное сырье, обладающее бактерицидным, об­волакивающим, кровоостанавливающим, противовоспалительным дей­ствием.

При наружном применении тонкоизмельченным растительным сы­рьем присыпают раны, язвы, порезы, используют для остановки носо­вых кровотечений. В косметике порошки применяют в форме сухих при­парок. Для этого смесь измельченного сырья помещают в полотняный мешочек с отверстиями и прогревают горячим воздухом до 50 — 60° С, затем в горячем виде прикладывают к коже лица и держат до охлаждения. Операцию повторяют 3 раза. При приеме внутрь порошки смешивают с водой или запивают небольшим объемом воды, молока. В некоторых слу­чаях для улучшения вкуса порошки смешивают с сахаром.

Растительный материал не растворим в воде, в соках желудоч­но-кишечного тракта, выделениях ран, поэтому терапевтический эффект его зависит от измельченное™, площади соприкоснове­ния измельченного сырья с пораженной поверхностью (слизи­стой оболочкой носа, желудка, прямой кишки и т. п. ). Степень измельчения отдельных видов сырья зависит от анатомо-морфо-логических особенностей и способа применения.

Сырье для внутреннею применения измельчают до частиц раз­мером 0, 16 — 0, 33 мм; для наружных целей — до размера 0, 5 — I мм; нюхательные порошки должны иметь размер 0, 1 мм. Пер­вичное измельчение растительного сырья осуществляют на фабри­ках, и в аптеку оно обычно поступает в измельченном или брике­тированном виде. При необходимости сырье дополнительно измель­чают в ступках (фарфоровых, металлических) или с помощью ко­фемолок, аппаратов для измельчения тканей РТ-1, РТ-2 и др.

Обычно сырье содержит 9—15% влаги, поэтому трудно из­мельчается. Для увеличения хрупкости перед измельчением сырье подсушивают при температуре 45 — 50° С до содержания остаточ­ной влаги не более 5 — 6%. Растительное сырье измельчают пол­ностью, без остатка, так как содержание действующих веществ в тканях различной морфологической структуры одного и того же органа растения может быть различным.

Цельное сырье измельчают следующим образом: траву, кору, листья режут ножами, ножницами; плоды, семена, плотные ко­жистые листья (толокнянка, эвкалипт) толкут в крупный поро­шок. Каждый вид сырья измельчают по отдельности.

В некоторых случаях сырье с большим содержанием пектино­вых веществ, требующее досушивания (плоды черники, рябины, малины и др. ), целесообразно измельчать в кофемолке одновре­менно с сырьем хрупкой структуры (плоды шиповника и др. ). Образующуюся при измельчении сырья пыль не отсеивают.

Не следует изготавливать большие запасы тонкоизмельченного сырья, так как сильноизмельченный материал в большей степени подвергается неблагоприятному воздействию света, влаги, возду-

ха и менее устойчив при хранении. Порошки, изготовленные в запас, хранят в банках светозащитного стекла с притертыми проб­ками, в сухом, прохладном месте.

Изготовление шипучих порошков. В состав шипучих порошков, как правило, входят натрия гидрокарбонат, кислота лимонная, виннокаменная или ацетилсалициловая. Вещества, входящие в состав шипучих порошков, не должны содержать кристаллиза­ционной воды, адсорбционной влаги во избежание потерь СО₂ до применения. В присутствии влаги между веществами кислого и щелочного характера протекает реакция нейтрализации с выде­лением углерода диоксида, который служит либо корригирую­щим средством, либо улучшает всасывание лекарственных ве­ществ, усиливая секреторную деятельность желудочно-кишеч­ного тракта (подобно действию минеральных вод).

Шипучие порошки особенно перспективны в педиатричес­кой практике, для лечения гериатрических больных с ослаблен­ной секреторной функцией желудочно-кишечного тракта. Из аптеки их могут отпускать в разделенном виде (вещества кислого и щелочного характера отпускают отдельно) и неразделенном (все ингредиенты отпускают вместе, при этом недопустимо при­сутствие даже следов влаги). Такие порошки изготавливают в на­гретых ступках из предварительно высушенных веществ без чрез­мерного измельчения, так как увеличение свободной межфаз­ной поверхности будет способствовать адсорбции влаги из воз­духа.

Примером неразделенного порошка может быть шипучий по­рошок Боткина (Pulvis aerophorus Botkini), г:

Natrii hydrocarbonatis............................................... 6, 5

Acidi tartaritis............................................................ 6, 0

Natrii sulfatis exicati.................................................. 2, 0

Если ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах (в соотношении 1: 20 и ме­нее) и имеют близкие физические свойства, последовательность измельчения и смешивания ингредиентов (после затирания пор ступки) не имеет существенного значения и может соответство­вать порядку их выписывания в прописи или вещества могут из­мельчаться одновременно.

Изготовление порошков с использованием полуфабрикатов. По­луфабрикаты должны иметь большие сроки хранения, лекарствен­ные вещества в них не должны реагировать друг с другом. Приме­нение полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления порошков, так как за один раз взвешивают смесь из 2 — 3 и более ингредиен­тов. Если рецептурная пропись полностью соответствует имеюще­муся в аптеке составу полуфабриката, отвешивают необходимую на все дозы массу полуфабриката и затем ее дозируют.

Если пропись не соответствует составу полуфабриката в пол­ной мере, добавляют недостающие ингредиенты с учетом соот­ношения ингредиентов в прописи и их физико-химических свойств.

Особенности изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до I года. Лекарственные препараты для новорожден­ных должны быть стерильными, а препараты для детей в возрасте до 1 года по микробиологической чистоте должны соответство­вать нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии Enterobacteriacaeae, P. aeruginosa, S. aureus».

Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают значительное место. Не допускается использование таб­леток для изготовления других лекарственных форм. Первая про­блема заключается в том, что вопреки нормативам около 25% порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (напри­мер, тавегил, энтеросептол, панангин, пентоксил и др. ), что со­вершенно недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилиза­торов, красителей и других добавок.

Другой проблемой является необходимость изготовления по­рошков с использованием тритураций, учитывая малые дозы вы­писанных лекарственных веществ (даже несильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара, глюкозы, яв­ляющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.

Порошки для внутреннего применения не являются оптималь­ной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме нужно растворять или суспендировать. Часто добавляют корригенты, из­готовленные в домашних условиях (соки, сиропы, варенье и т. п. ), что может привести к изменению фармакологического эффекта. Кроме того, слизистая оболочка полости рта и пищевода ново­рожденных детей нежная, богата кровеносными сосудами, легко ранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практи­чески не развиты, что, естественно, делает невозможным прием препарата в порошкообразной форме.

Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исклю­чает использование вспомогательных веществ, способствующих микробной контаминации; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; позволяет обеспечить стериль­ность; способствует увеличению сроков хранения.

Существует опыт замены порошков, например, с аскорбино­вой кислотой, бромидами, димедролом, салицилатами, поливита­минами на соответствующие стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема. В Приказе Минздрава России «О кон­троле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16. 07. 1997 № 214 представлены прописи порошков для ново-

рожденных и детей в возрасте до 1 года, которые могут быть изго­товлены в аптеке в качестве внутриаптечной заготовки (табл. 9. 1). В качестве внутриаптечной заготовки изготавливают присыпку (ксероформную), которую стерилизуют горячим воздухом при температуре 180°С. Время стерилизации зависит от массы стери­лизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Присып­ку стерилизуют в открытом виде во флаконах для кровезамените­лей (50, 0 г), а затем укупоривают пробками ИР-21. Использова­ние пробок марки 25П (красного цвета) не допускается. Срок хра­нения присыпки ксероформной 15 сут. Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порош­ки».

Порошки с антибиотиками. В последние годы в связи с непра­вильным назначением детям антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, все чаще наблюдаются заболевания, связанные с дисбактериозом. В первые 24 — 48 ч жизни ребенка желудочно-кишечный тракт заселяется