Вспомогательные вещества

Назначение.Почти все известные в настоящее время лекарствен­ные формы изготавливают с использованием вспомогательных дополнительных веществ. Вспомогательные вещества должны быть

* Краснюк И. И. Фармацевтическая гомеопатия. — М.: Издательский центр «Академия», 2005. — С. 37.

разрешены к медицинскому применению соответствующими нор­мативными документами: ГФ, ФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует при­менения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени вли­ять на фармакологическую активность: усиливать действие лекар­ственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия по разным причинам. При использовании вспомогатель­ных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарствен­ных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарствен­ным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в биологических жидкостях, органах и тканях).

Механизм влияния вспомогательных веществ на лекарствен­ный препарат может быть обусловлен следующими факторами:

влиянием как дисперсной системы (стабилизация суспензий, эмульсий) на физико-химические свойства лекарственных веществ (средств) или лекарственной формы;

взаимодействием вспомогательных веществ с лекарственными (химическое взаимодействие, комплексообразование, адсорбция).

Так, например, мази, содержащие антибиотики и изготовлен­ные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В дан­ном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина безводного, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэф­фективны, если в качестве вспомогательных веществ использо­вать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за проч­ной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой).

Правильным подбором вспомогательных веществ можно ло­кализовать действие лекарственных средств. Например, для дей­ствия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, ка­лия йодид и другие, которые должны оказывать общее действие на организм, в качестве основы мазей используют соответству­ющие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Диметилсульфоксид (димексид), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование метил целлюлозы по­зволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает их пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в оф­тальмологии при глаукоме (повышенное внутриглазное давле-

ние) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорид, приготовленные только на воде. За­тем для поддержания лечебной концентрации применяют (в те­чение определенного времени) те же глазные капли, но с до­бавлением пролонгирующих компонентов: метилцеллюлозы (МЦ), поливинола и т. п.

Вспомогательные вещества влияют не только на терапевтиче­скую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных пре­паратов в течение длительного времени, что имеет не только боль­шое медицинское, но и экономическое значение, так как позво­ляет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингреди­ентами почти всех лекарственных препаратов и при использова­нии вступают в контакт с органами и тканями организма, поэто­му к ним предъявляются определенные требования. Многие вспо­могательные вещества поступают от различных предприятий (хи­мической, пищевой промышленности и т. д. ), поэтому требова­ния к ним должны быть едиными. Многие вспомогательные веще­ства включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносят сведения о средствах, разрешенных к применению и производству в стране), ФС, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

В медицине и фармации применяют только те вещества, кото­рые разрешены Фармакологическим и Фармакопейным комите­тами Минздравсоцразвития России.

Вспомогательные вещества оказывают значительное влияние на лекарственный препарат в целом (табл. 5. 2).

К вспомогательным веществам предъявляются высокие требо­вания. Они должны быть;

биологически безвредными (по возможности, биологически полезными), не токсичными, не вызывать аллергических реак­ций;

химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным и укупорочным материалам, и к фак­торам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении;

должны соответствовать по формообразующим свойствам осо­бенностям изготовляемой лекарственной формы, придавать ей тре­буемые свойства: структурно-механические, физико-химические;

проявлять необходимые функциональные свойства (стабили­зирующие, корригирующие и т. п. ) при минимальном содержа­нии в препарате;

 

Влияние вспомогательных веществ на лекарственные препараты
Влияние на фармакологическую активность	Влияние на качество и стабильность
Усиление или ослабление (сни- жение активности) лекарствен- ного средства. Обеспечение местного действия или общего воздействия на орга- низм. Изменение скорости наступле- ния эффекта (ускорение или пролонгирование действия). Обеспечение направленного транспорта или регулируемого высвобождения лекарственных веществ	Обеспечение стабильности: антимикробной; химической; физико-химической (термодина- мической). Оптимизация технологических показателей (вязкости, раствори- мости, сыпучести, однородности). Корригирование органолепти- ческих свойств лекарственного препарата (улучшение вкуса. запаха, цвета)

способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта (обеспечивать биологическую доступность);

быть экономически выгодными (экономически целесообраз­ными);

не должны ухудшать физико-химические и структурно-меха­нические свойства лекарственного препарата при хранении;

подвергаться микробной контаминации, не способствовать мик­робной контаминации или предотвращать микробную контами­нацию лекарственного препарата; выдерживать в случае необхо­димости стерилизацию;

оказывать отрицательного влияния на органолептические свой­ства препарата или улучшать их.

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в тех­нологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому для систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и пра­вильного подбора целесообразна их классификация. Однако по разным причинам (разнообразие химической структуры, влияние на лекарственные формы — стабильность, пролонгирование, ис­правление вкуса, и их терапевтическую эффективность), предла­гаемые классификации не могут считаться совершенными.

Классификация вспомогательных веществ.Вспомогательные ве­щества классифицируют: по происхождению, размеру (величи­не) молекул, а также функциональной роли в лекарственной форме.

По происхождению различают природные, синтетические и полусинтетические вещества (табл. 5. 3).

 

Таблица 5. 3
Классификация вспомогательных веществ
Природные вещества	Примеры	Синтетические и полусинтети- ческие вещества	Примеры
Органи- ческие	Белки, жиры, полисахариды, спирты, эфиры, углеводороды и др.	Органические	ПЭГ, поливи- нол, поливинил- пирролидон, твины, эмульга- тор Т-2 и др.
Неоргани- ческие	Тальк, глина белая, бенто- нит, природ- ный модифици- рованный оксид кремния (оксил) и др.	Элементоорга- нические	Полиоргано- силоксановые жидкости (эсилон-4, эсилон-5), мыла и др.

Природные вспомогательные вещества получают путем пере­работки растительного, животного и микробиологического сырья и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют пре­имущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности, поэтому их поиск, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время пример­но 1/3 используемых вспомогательных веществ приходится на при­родные. Растительные биополимеры используют в качестве эмуль­гаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и в других целях при про­изводстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток — они подвержены микробной контаминации, поэто­му растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнару­живаться не только условно-патогенные, но и патогенные микро­организмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консерван­тов) может значительно снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. Синтетические и полусинтетические вспомогательные веще­ства широко применяются в технологии лекарственных форм. Это обусловлено их доступностью, т. е. возможностью синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ мож­но усовершенствовать свойства природных веществ. Например, производное метилцеллюлозы — оксипропилцеллюлоза (в отли­чие от растворимой в воде натриевой соли метилцеллюлозы) —

не растворяется в гидрофильных средах, поэтому ее используют для защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного

сока.

Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др. ) в отличие от ланолина по составу близки к кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и благодаря мень­шей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовле­нии мазей.

По размеру (величине) молекулы вспомогательные вещества под­разделяют: на низкомолекулярные; олигомеры (масса молекулы менее 10 000); высокомолекулярные, или полимеры (масса моле­кулы более 10 000).

Наиболее часто применяют в качестве вспомогательных веществ высокомолекулярные вещества (ВМВ), образующие растворы раз­личной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свой­ством связано и основное их использование в различных лекар­ственных формах: жидких, вязкопластичных и твердых, т. е. в ра­створах, мазях и т. п. Их молекулы (макромолекулы) представля­ют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свер­нутые в клубки. От строения молекул часто зависит специфика изготовления растворов (в технологии лекарственных форм ВМВ в основном используют в виде растворов).

Применяют ВМВ в технологии практически всех лекарствен­ных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; стабилизаторы; пролонгирующие компоненты; вещества, исправ­ляющие неблагоприятные органолептические свойства лекарствен­ного препарата; кроме того, как упаковочные и укупорочные ма­териалы. Широкое применение ВМВ в технологии лекарственных форм связано также с их поверхностно-активными свойствами.

Введение в технологию новых ВМВ позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного дей­ствия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМВ); мик­рокапсулы; имплантируемые лекарственные формы, лекарствен­ные формы с регулируемым высвобождением, глазные лекарствен­ные пленки; специфические детские лекарственные формы (же­вательные резинки, конфеты, драже).

Наиболее частое применение полимеров в технологии лекар­ственных форм объясняется тем, что они позволяют решить боль­шинство технологических проблем:

обеспечить биологическую доступность, необходимую скорость наступления фармакологического эффекта или доставку к орга­ну-мишени; контролируемое высвобождение, поддержание тера­певтической концентрации в течение требуемого периода; повысить точность дозирования; снизить токсичность и побочное действие; маскировать неприятный вкус и запах;

сохранить стабильность при хранении, предохранить лекарствен­ные вещества от воздействия внешних факторов;

обеспечить оптимальную упаковку и укупорку;

повысить экономичность и эффективность производства.

Применяемые в фармации полимеры не должны содержать ток­сических мономеров, должны выдерживать стерилизацию, обла­дать оптимальным комплексом технологических (физико-химичес­ких и структурно-механических) свойств. К некоторым полимерам предъявляют требование растворимости в биологических средах.

Прогресс в области фармацевтической технологии тормозится недостатком высококачественных биоразрушаемых или биоусвоя­емых нетоксичных полимеров. Благодаря развитию синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия сло­жились условия для направленного поиска новых вспомогатель­ных веществ, таких как метилцеллюлоза и ее производные, поли-винол, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы.

По функциональной роли вспомогательные вещества подразде­ляют: на формообразователи, стабилизаторы, солюбилизаторы, регуляторы высвобождения и всасывания, корригенты (табл. 5. 4).

 

Функциональная роль вспомогательных веществ
Вспомогательные вещества	Функции и лекарственной форме	Примеры
Твердые	Формообразова- ние	Haполнители, пластификаторы: основы для порошков (сахар, крахмал, тальк), пилюли (растительные порошки, экстракты) и др.
Жидкие		Дисперсионные среды, растворители, экстрагенты
Упруговязко-пластичные		Основы для мазей, пластификаторы, регуляторы
Структурообра-зователи и ста­билизаторы термодинамиче­ских свойств системы	Стабилизация	температуры плавления Вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию
Ингибиторы химических процессов		Вещества, предотвращающие гидролиз, окисление, разло­жение и другие химические процессы

 

Вспомогательные вещества	Функци в лекарственной форме	Примеры
Консерванты	Стабилизация	Вещества, предотвращающие микробную контаминацию
В основном поверхностно- активные ве- щества (ПАВ)	Солюбилизация	Вещества, способствующие мицеллярному растворению лекарственных веществ
Активаторы всасывания; пролонгаторы	Регулирование высвобождения и всасывания	Диметилсульфоксид, диметилформамид, ПАВ в низких концентрациях
Вещества, улуч- шающие вкус, цвет, запах	Корригирование	Сиропы, эфирные масла, красители и др.
Регуляторы осмотических свойств растворов		Электролиты (натрия хлорид, мафия сульфат, натрия нитрат); глюкоза
Регуляторы рН		Буферные растворы (фосфат- ный, нитратный, гидрокарбо- натный), кислоты (хлористо- водородная, лимонная), щелочи (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат)

Формообразователи.Это наиболее многочисленная группа вспо­могательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекар­ственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошков, пилюль, таблеток и др. ), основ для мазей, суппози­ториев.

К формообразователям относятся вещества, способные обес­печить специфические для данной лекарственной формы струк­турно-механические свойства и физико-химические показатели: требуемое агрегатное состояние, оптимальную дисперсность и реологические показатели. Кроме того, они обеспечивают необ­ходимую концентрацию лекарственных веществ, соответствующий объем или массу лекарственного препарата, определенную гео­метрическую форму.

Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекар­ственных форм наиболее часто используют воду очищенную и для инъекций. В качестве неводных растворителей или в составе ком­бинированных применяют этанол, глицерин, масла жирные, ва-

зелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще — с молекулярной мас­сой — 400), пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидко­сти (эсилоны), бензилбензоат.

Среди дисперсионных сред определенный интерес с фарма­цевтической точки зрения представляют силиконы (Siliconum) — кремнийорганические олигомеры (кремнийорганические жидко­сти). По структуре они могут быть линейные, сетчатые и цикли­ческие.

Основу силиконов составляет силоксановый скелет — цепь че­редующихся атомов кремния и кислорода. Свободные связи крем­ния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др. ). Наиболее широкое применение получи­ли диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эси-лон-4, а со степенью полимеризации 15 — эсилон-5. Они пред­ставляют собой бесцветные, прозрачные, вязкие, гигроскопич­ные жидкости без запаха и вкуса. В связи с отсутствием химически активных групп они характеризуются высокой инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обла­дают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с липофильными компонентами мазей (вазелином, парафином, масла­ми растительными). В эсилонах хорошо растворяются неполярные вещества (ментол, камфора, фенол).

Благодаря биологической инертности силиконов, они перспек­тивны для применения в качестве носителей в лекарственных пре­паратах при различных способах введения. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары для повышения хими­ческой и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов.

Силиконовые жидкости используют в защитных кремах, лось­онах и мазях. Хорошая переносимость кожей (не нарушают ткане­вое дыхание, теплообмен), тканями и слизистыми оболочками, длительная стабильность и совместимость со многими лекарствен­ными веществами послужили основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах.

Экстрагенты в отличие от других дисперсионных сред должны обладать рядом специфических свойств: селективной (избиратель­ной) растворяющей способностью; высокой диффузионной спо­собностью (проникать в клетки растительного и животного сырья),

десорбирующими свойствами (растворять и извлекать действующие вещества из клеток). Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют напол­нителями) используют сахар молочный, или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы.

При изготовлении мазей в качестве основ наиболее часто при­меняют вязкопластичные вещества и их сочетания:

липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др. );

гидрофильные (гели полиэтиленоксидов, крахмально-глицери­новые гели, растворы производных целлюлозы, желатиновые гели

и др. );

дифильные (чаще всего эмульсионные основы).

Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, основа жиро­вая, масла гидрогенизированные — основа — твердый жир типов А, В и др. ), так и растворимые (упругие гели желатина, полиэти­леноксидов и др. ). Для изготовления суппозиториев применяют основы, утвержденные ФС 42-3466-97, которые получены на ос­нове твердого жира (Solides adeps). Они представляют собой смесь глицеридов высокомолекулярных жирных кислот и состоят или только из жира кондитерского твердого на основе пластифициро­ванного саломаса, или с добавлением различных эмульгаторов, определяющих тип основы.

Коллаген (Collagenum) — основной белок соединительной тка­ни представляет значительный интерес как формообразователь для различных лекарственных форм. Он состоит из макромолекул трех-спиральной структуры. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка кожи крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95 %.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фура-цилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, гемостатических, а также глазных пленок с антибиотиками. Удовлетворительные технологические и биологические свойства коллагена (отсутствие токсичности, хорошая резорбция, утили­зация в организме, стимуляция репаративных процессов) обес­печивают возможность широкого использования его при изготов­лении лекарственных форм.

Как формообразователи и стабилизаторы физико-химических процессов используют гели желатина.

Желатин (Gelatina) — высокомолекулярное вещество белко­вой структуры — получают при выпаривании обрезков кожи. Ос­новной аминокислотой желатина является гликокол (25, 5 %), со­держится также много аланина (8, 7%), аргинина (8, 2%), лей­цина (7, 1 %), лизина (5, 9%) и глютаминовой кислоты. Благода­ря высоким гелеобразующим свойствам его используют для из-

готовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм.

Из неорганических полимеров наиболее часто в качестве фор­мообразователен используют бентонит, аэросил (оксил), тальк.

Бентонит (Bentonitum) — природный неорганический поли­мер. Встречается в виде минералов кристаллической структуры с частицами размером менее 0, 01 мм. Бентонитовые глины имеют сложный состав и представляет собой в основном алюмогидроси-ликаты с общей формулой: Al₂O₃ SiO₂ mН₂0. В их состав входит 90% оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды, при­сутствуют катионы К⁺, Na⁺, Са²⁺, Mg²⁺, поэтому глинистые ми­нералы могут вступать в ионообменные реакции. Это позволяет получать системы с заданными свойствами, так называемые мо­дифицированные бентониты. Последние активно взаимодейству­ют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набу­хать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набу-хаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем их увели­чивается в 17 раз), кальциевые соли (в 2, 5 раза), еще больше уве­личивается объем полусинтетических бентонитов — триэтанол-аминобентонитов (в 20 — 22 раза).

Бентониты биологически безвредны. Индифферентность к ле­карственным веществам, способность к набуханию и гелеобразо-ванию позволяют использовать их при производстве мазей, таб­леток, порошков для внутреннего и наружного применения, пи­люль, гранул. В концентрации 3 — 5 % их используют для стабили­зации суспензий. Бентониты обеспечивают мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность лекарственных препаратов.

Аэросил (Aerosilum, Oxylum) — коллоидный кремния диоксид (SiO₂) представляет собой очень легкий, белый, высокодиспер­сный, микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойства­ми, относится к неорганическим полимерам. В водном растворе концентрацией 1—4% образует студнеобразные системы с гли­церином, маслом вазелиновым.

Его применяют для стабилизации суспензий с различной дис­персионной средой, что способствует лучшей фиксации суспен­зий на коже и усиливает терапевтический эффект. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазе­вых основ. В порошках его также применяют для предотвращения увлажнения гигроскопичных смесей и как диспергатор.

Адсорбционные свойства аэросила используют также в целях стабилизации сухих экстрактов (уменьшения их гигроскопично­сти). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает

вязкость суппозиторной массы, придает ей однородность, обес­печивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

Эфиры целлюлозы занимают особое место среди ВМВ, используе­мых в технологии лекарственных форм. Физиологическая безвред­ность, ценные физико-химические и технологические свойства этих вспомогательных материалов позволяют применять их в качестве ста­билизирующих, пролонгирующих, основообразующих средств, а так­же для повышения качества многих лекарственных форм.

Общая формула целлюлозы: [С₆Н₇O(OH)₃__xOR)_x]n.

В технологии используют простые и сложные эфиры целлю­лозы.

Метилцеллюлоза растворимая (Methylcellulosum solubile)

[С₆Н₇O₂(ОН)_3-x(ОСН₃)_х]n,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — степень полимеризации.

Относительная молекулярная масса метилцеллюлозы состав­ляет 150 000 — 300 000. Она представляет собой простой эфир цел­люлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порош­ка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. Растворяется в холодной воде, глицерине, не растворяется в горячей воде.

При изготовлении водных растворов метилцеллюлозу залива­ют кодой (половиной требуемого объема раствора), нагретой до температуры 80 —90 С. После охлаждения раствора до комнат­ной температуры добавляют остальную холодную воду. Охлаж­денные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы метилцеллюлозы обратимо коагули­руют. При охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами (высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способ­ностями). При высыхании они образуют прозрачную прочную пленку.

В технологии в качестве загустителей и стабилизаторов приме­няют 0, 5— 1 % водные растворы. В таких же концентрациях метил-целлюлозу применяют для гидрофилизации липофильных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгиру­ющий компонент глазных капель. Глицерогели 3 — 8 % применяют как невысыхающие основы для мазей.

Na-карбоксиметилцеллюлоза (Methytcellulosum-natrium) — на­триевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты (Na-КМЦ):

[C₆H₇O₂(OH)₃(OCH₂COONa)_x]n,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — степень полимеризации.

Na-KMIi (молекулярная масса 75 000 — 85 000) — белый или слегка желтоватый порошок, либо волокнистый продукт без за­паха, растворимый в холодной и горячей воде. В разных концент­рациях (0, 5%, 1 %, 2%) применяют как пролонгатор действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных раство­рах, в качестве стабилизатора, формообразователя в эмульсиях и мазях (4 —6 %). Гели Na-КМЦ в отличие от гелей метилцеллюло-зы совместимы со многими консервантами.

Помимо МЦ и Na-КМЦ в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу и ацетилцеллю-лозу.

Поливинол (Polyvinolum) — наиболее распространенный син­тетический водорастворимый полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) — синтетический полимер али­фатического ряда, содержащий гидроксильные группы:

где п — число структурных единиц в макромолекуле полимера.

Поливинол представляет собой порошок белого или слегка жел­товатого цвета, растворимый в воде при нагревании. Обладает вы­сокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксиль-ных групп.

В технологии лекарственных форм 1, 4 — 2, 5% растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — в качестве основ для мазей и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) (ПВП) представ­ляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при по­лимеризации мономера — винилпирролидона:

где п — степень полимеризации.

Поливинилпирролизон — бесцветный, прозрачный, гигроско­пичный полимер (молекулярная масса 10000—100 000). Наиболее широко применяют ПВП с молекулярной массой 12600 — 35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комп­лексы с лекарственными веществами (витаминами, антибиотика-

ми). ПВП используют в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компо­нент, наполнитель для таблеток и драже. Он также входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для изготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение полиакриламид (ПАА) и его производные:

Полиакриламид — полимер белого цвета, без запаха, раство­рим в воде, глицерине. Получен и биорастворимый полимер, его широко используют для лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. Растворы 1 % используют для про­лонгирования действия глазных капель. Успешно применяют и дру­гие виды лекарственных пленок-тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консерван­тами. Он перспективен для создания новых лекарственных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) (ПЭО) или полиэтилен-гликоли (ПЭГ) представляют собой полимеры этиленоксида

Н(-ОСН₂-СН₂-)nОН

которые получают путем полимеризации этиленоксида в присут­ствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В на­шей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимериза­ции (молекулярная масса 400 — 4 000). ПЭО-400 представляет со­бой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35 — 41 °С), ПЭО-4000 — твердое ве­щество белого цвета с температурой плавления 53 — 61 °С.

Характерная особенность ПЭО заключается в хорошей раство­римости в воде, этаноле. Они не смешиваются с углеводородами и жирами, образуют с ними эмульсию; малочувствительны к из­менению рН, стабильны при хранении.

ПЭО обладают малой токсичностью, что обусловливает широ­кое применение в технологии изготовления мазей, эмульсий, сус­пензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют собой композицию жидких и твер­дых ПЭО вязкопластичной консистенции. Однако они оказывают дегидратирующее действие на слизистые оболочки.

Способствовать формообразованию могут также наполните­ли, пластификаторы, регуляторы температуры плавления и дру­гие вспомогательные вещества, например, при изготовлении таб­леток, пилюльной массы (растительные порошки, глины и т. п. ), наполнитель для изготовления тритураций (молочный сахар).

Как регуляторы температуры плавления в мазях, суппозитори­ях применяют воск или парафин. В качестве примера можно при­вести суппозитории с хлоралгидратом, когда вещество образует с жировой основой состав с понижением температуры плавления, вплоть до плавления при комнатной температуре, что нежела­тельно. В этом случае часть масла какао заменяют воском из расче­та 0, 7 г на 1, 0 г хлоралгидрата.

Стабилизаторы.Стабильность — это свойство лекарственных средств сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления (выпуска).

Стабилизаторы имеют большое значение для сохранения ста­бильности гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий). Они позволяют изготовить и использовать лекарствен­ные препараты труднорастворимых или практически нераствори­мых лекарственных средств в воде и других дисперсионных сре­дах.

К стабилизаторам гетерогенных дисперсных систем можно от­нести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бен­тонитовые глины, аэросил, твины и спены, и ряд других ве­ществ. Нередко в целях снижения количества этих веществ и по­вышения их активности используют различные сочетания стаби­лизаторов.

К группе термодинамических (структурно-механических) ста­билизаторов дисперсных систем относятся следующиe вещества: диспергаторы, загустители, структурообразователи; ПАВ (эмуль­гаторы, стабилизаторы суспензий), т. е. вещества, способные по­вышать агрегативную и седиментационную устойчивость микро­гетерогенных систем.

Из большого многообразия веществ этой группы наибольшего внимания заслуживают ПАВ благодаря полифункциональности. По международной номенклатуре их называют тензиидами (от лат. tensio — натяжение). ПАВ — это, как правило, ВМВ или олигомеры, иногда низкомолекулярные вещества, которые обладают рядом специфических свойств:

имеют дифильный характер молекулы;

гидрофильные и липофильные группы в молекуле сбалансиро­ваны и характеризуются определенным значением гидрофильно-липофильного баланса;

обладают значительным дипольным моментом μ = eL, где е — величина заряда; L — расстояние между положительно и отрица­тельно заряженными группами и хорошо гидратирующимися по-

лярными группами, что обусловливает сродство ПАВ к воде. Гра­фически их иногда изображают в виде головастика, где голова — гидрофильные группы молекулы, а хвост — липофильный угле­водородный радикал (О—);

способны снижать межфазное натяжение, сосредоточиваясь на границе раздела фаз, образуя прочные пленки в виде моно- или полимолекулярного слоя.

Для ориентации в большом количестве ПАВ (в настоящее вре­мя известно более 1000) в 1949 г. была предложена классифика­ция на основе соотношения гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле ПАВ — гидрофильно-липофильного баланса. Послед­ний прямо пропорционален массе гидрофильных групп и умень­шается с увеличением липофила.

Все ПАВ имеют величину гидрофильно-липофильного балан­са на шкале от 0 до 40. Чем он меньше, тем больше сродство ПАВ к неполярным веществам. Так, например, при его значе­нии 3 — 6 ПАВ стабилизируют эмульсии типа «вода/масло» (гидрофилыю-липофильный баланс эмульгатора Т-2 равен 5, 5). С по­вышением баланса улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. При значе­ниях 7—9 они становятся смачивателями; при значениях 8—18 стабилизируют эмульсии типа «масло/вода» (гидрофильно-липо-фильпый баланс ГЛБ МЦ равен 10, 5), при значениях 15—18 и более ПАВ становятся солюбилизаторами (например, твин-80 (ГЛБ = 15) обладает высокой солюбилизирующей активностью в концентрации 0, 5%).

В основе классификации поверхностно-активных веществ ле­жит способность к диссоциации (ионизации). Их подразделяют на неионогенные и ионогенные.

Ионогенные классифицируют: на анионоактивные (натрие­вые, калиевые, кальциевые мыла), катионоактивные (соли чет­вертичных аммониевых оснований), амфотерные (амфолиты) — ведут себя как анионоактивные или катионоактивные в зависи­мости от рН.

Согласно научной литературе рекомендуется применять катио­ноактивные ПАВ в кислой среде, анионоактивные — в щелочной.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ обусловлен их спо­собностями:

адсорбироваться на поверхности твердых частиц или капелек жидкости, ориентируясь определенным образом;

снижать межфазное натяжение на границе раздела фаз и со­ответственно поверхностной энергии (энергии Гиббса), так как ∆G = Sσ; ∆G→min, если σ→min;

образовывать защитную пленку (моно- или полимолекулярный слои); сольватный слой; двойной электрический слой (в случае ионогенных ПАВ);

повышать вязкость (ВМВ — производные целлюлозы, напри­мер, в концентрации 5 — 7 % используют как основы для мазей).

Применение ПАВ и ВМВ — один из способов повышения хи­мической устойчивости лекарственных веществ. При этом стаби­лизирующее действие происходит путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Напри­мер, анионоактивные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.

Неиногенные ПАВ. Наибольшее предпочтение отдают неионо-генным ПАВ, которые обладают следующими свойствами:

малочувствительны к изменению значения рН, способны про­являть свои свойства в любой среде; как правило, биологически безвредны; образуют стабильные эмульсии при содержании их в концентрации порядка десятых долей процента и не более 2 %.

Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97, 3 — 98, 9%), белковые вещества (0, 28—1, 5%), клетчатка (0, 2 — 0, 69%), ми­неральные вещества (0, 3 — 0, 62 %). Крахмал состоит из двух фрак­ций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную молекулу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 остатков D-глюкопи-ранозы. Чем короче цепи, тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Клейстеризация выражается в сильном набухании крах­мальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрогеля.

Крахмал используют в твердых лекарственных формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром), мазях: слизь крах­мала (Mucilago Amyli) (ГФ VII) 2 % — как обволакивающее сред­ство для снижения раздражающего действия на слизистую обо­лочку. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий применяют 10 % раствор.

На 100, 0 г 10% эмульсии применяют раствор, изготовленный по прописи, г:

крахмал.............................................................. 5, 0

вода холодная..................................................... 10, 0

вода горячая........................................................ 35, 0

Микробные полисахариды (polysaccharida microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообраз­ными свойствами (пролонгирующими, стабилизирующими и т. п. ), благодаря которым они могут применяться как основы для мазей, линиментов. В Санкт-Петербурге разработана технология получе­ния ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризу­ются апирогенностью, малой токсичностью, что определяет воз­можность использования их в качестве вспомогательных веществ. Из группы этих веществ следует отметить аубазидан — вне-

клеточный полисахарид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pululans. Бла­годаря своему строению, разветвленной структуре, конфигура­ции и конформации моносахаридов в молекуле полимера (моле­кулярная масса 6 — 9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимо­действовать с другими веществами, что определяет его практи­ческое применение. Аубазидан (0, 6% и выше) образует гели, ко­торые могут использоваться как основа для мазей, 1 % гель — для пленок и губок. В концентрации 0, 1—0, 3% его используют как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным мо­ментом является устойчивость растворов при термической стери­лизации до 120°С. Он также является эффективным стабилизато­ром и эмульгатором.

Эмульгатор Т-2 — смесь полных и неполных эфиров стеарино­вой кислоты и ди- или триглицерина. Представляет собой воско­образные куски желтого цвета, без запаха, вкуса, растворим в горячей воде.

Используют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, эмуль­сионных линиментов и мазей (консистентная эмульсия «вода/ва­зелин»), входит в состав суппозиторных основ (суппорин М, твер­дый жир тип В), используется для предотвращения несовмести­мости в случае несмешиваемости жидкостей или вязких масс.

Спены (Spans) — сложные эфиры сорбитана с высшими жир­ными кислотами:

Наиболее часто применяют спен-20 — эфир лауриновой кис­лоты С₁₁Н₃₃СООН, спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты C₁₅H₃₁COOH, спен-60 — эфир стеариновой кислоты С₁₇Н₃₅СООН, спен-80 — эфир олеиновой кислоты C₁₇H₃₃COOH. Спены — липофильные соединения. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа «вода/масло». В связи с неионогенным ха­рактером совместимы со многими лекарственными веществами.

Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтили-рованного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины по­лучают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии на­трия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и орга-

нических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

Твин-80 — неионогенное ПАВ. Он служит хорошим эмульгато­ром с высоким значением ГЛБ (15—16), поэтому применяется как солюбилизатор, стабилизатор эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры са­харозы и высших жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой, лауриновой и др. ). Представляют собой ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции, не имеют запаха и вкуса, в организме рас­падаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индиффе­рентны для кожи. Жиросахара применяют в качестве солюбилиза-торов, эмульгаторов (при изготовлении эмульсий для паренте­рального введения), стабилизаторов.

Катионоактивные ПАВ. Среди различных групп катионоактив-ных ПАВ — наиболее сильные бактерицидные средства (этония хлорид, тиония хлорид и т. п. ). Соли четвертичных аммониевых оснований достаточно токсичны, как ПАВ применяются редко, чаще — как консерванты.

Примером может служить бензалкония хлорид, ДМДБАХ, — диметилдодецилбензалкония хлорид (0, 01 --0, 02 %).

Включение в лекарственные формы представителей неионо-генных ПАВ одновременно с катиопоактивными нерационально, так как это приводит к снижению бактериостатических свойств и требует повышения концентрации солей четвертичных аммоние­вых оснований, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.

Анионоактивные ПАВ. К ним относят камеди, мыла, алкилсуль-фаты (например, натрия лаурилсульфат), пектиновые вещества.

Камеди (аравийская, абрикосовая, сливовая и др. ) — это ка­лиевые, кальциевые, магниевые соли полиарабиновой и других полиуроновых кислот. Перспективны натриевые соли альгиновой кислоты (alginata).

Кислота альгиновая представляет собой ВМВ из морских водо­рослей (ламинарий). Она образует вязкие водные растворы и па­сты, обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабили­зирующими свойствами. Поэтому альгинаты широко используют в составе различных фармацевтических препаратов в качестве раз­рыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразу­ющих вспомогательных веществ, а также для приготовления ма­зей и паст.

Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны. Это наиболее перспективные новые вспомогательные вещества, особенно для производства готовых лекарственных препаратов.

Мыла — это соли высших жирных кислот (например, стеарино­вой). Натриевые, калиевые, аммониевые соли растворимы в воде

(стабилизируют эмульсии типа «масло/вода»); натриевое мыло — твердое, калиевое — жидкое (зеленое). Медицинское мыло ис­пользуют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, аммоний­ное — для стабилизации аммиачного линимента, в этом случае эмульгатор получается в процессе изготовления эмульсии при взаимодействии аммиака, олеата аммония и других жирных кис­лот подсолнечного масла. Кальциевые, железистые, алюминие­вые соли не растворимы в воде (стабилизируют эмульсии типа «вода/масло», эмульсионные основы для мазей). Алкилсульфаты R — СН₂ —О —SО₃Na, где R = (С₉—С₁₇), применяют для стаби­лизации эмульсий типа «масло/вода», а также используют в каче­стве компонентов основ для мазей.

Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав кле­точных стенок многих растений. Это ВМВ, представляющие со­бой по структуре полигалактуроновую кислоту, частично этери-фицированную метанолом. Характерным свойством растворов пек­тина является высокая желатинирующая способность. Пектин пред­ставляет интерес для создания детских лекарственных форм. Пек­тиновые вещества содержатся в растениях (овощах, плодах), при­меняются в пищевой промышленности, но широкого примене­ния в фармации пока не нашли. Пока проводятся исследования с хорошими результатами.

Амфотерные ПАВ. Кэтой группе могут быть отнесены бенто­ниты, глины, белки (желатоза, лецитин). В зависимости от значе­ния рН эти вещества проявляют свойства анионоактивных или катионоактивных ПАВ, например, белки:

В щелочной среде белок проявляет себя как анионоактивное ПАВ:

в кислой — как катионоактивное ПАВ.

Желатоза (Gelatosa) представляет собой продукт неполного гидролиза желатина, не обладает способностью желатинировать­ся, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.

В ГФ в статье «Эмульсии» в качестве эмульгаторов рекомендо­ваны мыла (анионоактивные ПАВ), твин-80, эмульгатор Т-2 (не-ионогенные ПАВ), производные целлюлозы. В статье «Суппозито-

рии» приведены эмульгаторы Т-1, Т-2, твин-80, спирты шерст­ного воска.

В качестве структурообразователей также широко применяют­ся производные целлюлозы, полисахариды микробного происхож­дения, полученные методами биотехнологии (аубазидан, родэкс-ман и др. ), оксил SiО₂ (5 % в линименте Вишневского).

Ингибиторы химических процессов. Имеют большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам сте­рилизации, особенно термической. Учитывая, что скорость хи­мических реакций возрастает в 2 —4 раза при повышении темпе­ратуры на каждые 10 °С (правило Вант-Гоффа), проблема инги-бирования химических процессов особенно актуальна для инъ­екционных и инфузионных, офтальмологических растворов, ра­створов для новорожденных детей, препаратов, предназначен­ных для нанесения на раневую и ожоговую поверхности, а также для введения в полости организма, не содержащие микроорга­низмов.

Регуляторы рН. Применение стабилизаторов основано на по­давлении процессов гидролиза или окислительно-восстановитель­ного разложения лекарственных веществ. К этой группе относят вещества — регуляторы рН и антиоксиданты. В качестве регулято­ров значений рН применяют кислоты, соли, щелочи, а также буферные системы. Так, для стабилизации 0, 5 % раствора новока­ина для новорожденных детей, растворов новокаина различной концентрации для инфильтрационной анестезии, растворов ат­ропина сульфата, дикаина, дибазола, спазмолитина гидрохлори­да; скополамина гидробромида добавляют 0, 1М раствор хлорис­товодородной кислоты. Эту кислоту добавляют для подавления гид­ролиза солей, образованных слабым основанием и сильной кисло­той, а также для подавления гидролиза сложноэфирной связи. В растворы глюкозы добавляют стабилизатор Вейбеля, содержа­щий натрия хлорид и кислоту хлористоводородную, что замедля­ет процесс окисления и карамелизации глюкозы.

Для предотвращения гидролиза солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (натрия нитрит, кофеин —натрия бензоат, натрия тиосульфат и др. ), добавляют натрия гидрокар­бонат или натрия гидрооксид (в соответствии с нормативными документами). С добавлением 0, 01 % трилона Б (комплексона, свя­зывающего ионы тяжелых и щелочноземельных металлов) изго­тавливают 3, 4, 5, 7 и 8, 4 % растворы натрия гидрокарбоната во избежание выпадения осадков магния и кальция карбонатов.

Буферные системы. Иногда наиболее эффективно использо­вать буферные системы, которые содержат слабую кислоту и со­пряженное с ней основание. Буферные растворители широко при­меняют при изготовлении глазных капель (боратный), растворов для инъекций (фосфатный, цитратный) и др.

Буферные растворы бывают кислотно-основными или окисли­тельно-восстановительными. Кислотно-основные буферные раство­ры поддерживают постоянство рН при изменении состава среды, окислительно-восстановительные — постоянство окислительно-восстановительного потенциала.

Антиоксиданты. Втехнологии лекарственных форм часто воз­никает необходимость использовать антиоксиданты — стабилиза­торы, тормозящие окислительно-восстановительные процессы. Их применяют не только для ингибирования процессов окисления в инъекционных растворах и глазных каплях, но и в водных извле­чениях, мазях, суппозиториях. Особенно чувствительны к окис­лению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидны­ми и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы.

Известно множество антиоксидантов как натуральных, так и синтетических. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью антиоксидантов в настоящее время хорошо изучены. Это, как правило, в химическом отношении — очень реакционно-спо­собные вещества и вступают во взаимодействие с активными ин­гредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия суль­фит и метабисульфит, ронгалит, тиомочевина), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и другие соединения.

По механизму действия антиоксиданты подразделяют на три группы:

1) антиоксиданты, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окис­ления, прекращая тем самым процесс развития цепной реакции (бутилоксианизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кис­лота, токоферолы);

2) восстанавливающие антиоксиданты (сульфит натрия; мета­бисульфит натрия; органические соединения серы — тиомочеви­на, ронгалит, унитиол, цистеин; анальгин; кислота аскорбиновая и др. ), имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем находящиеся в препарате лекарственные веще­ства. Окислению лекарственных веществ предшествует окисление восстановителя;

3) синергисты антиоксидантов, собственное антиокислитель­ное действие которых незначительно, но они способствуют уси­лению действия других антиоксидантов, например, образуя ком­плексы с ионами металлов, катализирующими окисление, или регенерируя антиоксиданты (кислоты лимонная и винная, ЭДТА (трилон Б) и др. ).

В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синер-

гическим эффектом. Раствор солюзида растворимого 5 % стаби­лизируют 0, 01 % трилона Б, растворы тиамина бромида (3 и 6 %), а также тиамина хлорида (2, 5 % и 5 %) — 0, 2 % унитиола. Инъек­ционный раствор апоморфина 1 % стабилизируют комплексным антиоксидантом, содержащим 0, 05 % анальгина и 0, 02 % цистеина.

Обычно антиоксиданты применяют в малых концентрациях (например, кислоту аскорбиновую — в концентрации 0, 02 — 0, 1 %, натрия сульфит — 0, 2 — 0, 5%, натрия тиосульфат — 0, 05 — 0, 1 %, тиомочевину — 0, 005 %, трилон Б — 0, 01 -0, 075 %).

Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфита 0, 1 % и трилона Б 0, 03 %) используют в офтальмологических каплях, со­держащих: рибофлавина 0, 02 %; кислоты аскорбиновой 0, 2 %; глю­козы 2%, в том числе пролонгированных 1 % раствором МЦ.

В качестве антиоксидантов в лекарственной форме «Суппози­тории» согласно ГФ XI разрешено использовать бутилокситолуол, бутилоксианизол и кислоту лимонную.

Консерванты. Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах, консерванты обладают бактериоста-тическим или бактерицидным действием и обеспечивают хими­ческую стерилизацию препарата. Подавляя жизнедеятельность мик­роорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфици­рование больного контаминированным препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроор­ганизмов.

Консервирование не исключает соблюдения санитарных пра­вил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарствен­ных препаратов. Консерванты ингибируют рост тех микроорганиз­мов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стериль­ность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляют тс же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращают внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммо­ниевых соединений, эфирные масла. Консервирующим действием могут обладать непосредственно лекарственные вещества, напри­мер, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар и др. В качестве консервантов-антисептиков разрешены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0, 05 — 0, 5 %), например, для стабилизации 0, 1 % раствора ад­реналина, 0, 06 % раствора коргликона, 0, 05 % раствора эрготала; фенол (0. 25 — 0, 5%) для консервирования вакцин, препаратов

инсулина; нипагин (0, 1 %) — для стабилизации 0, 03% раствора конваллотоксина, 0, 05 % раствора строфантина К и др. Как кон­серванты-антисептики наиболее часто используют спирты этило­вый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.

Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethylicus), являясь экстра-гентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья, в то же время выполняет роль консерванта. Этанол различной концентрации используют при получении гомеопатических эссенций, матричных настоек. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в коли­честве 10—12% от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако в такой концентрации он оказывает слабый эффект, наилучшими антисептическими свойствами об­ладает 70% этанол.

Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus benzylicus):

Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом, растворяется в воде в соотношении 1: 25, в 50% этаноле в соотношении 1: 1. Спирт бен­зиловый в концентрации 0, 9% применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гид­рофильных и эмульсионных мазевых основ; препаратов радиоак­тивных изотопов и противоопухолевых веществ.

Хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum) является эффек­тивным консервантом:

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры, очень мало растворим в воде (1: 250), легко растворим в 90% этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глице­рине. В концентрации 0, 5% применяют для консервирования эк­стракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепа­ратов. За рубежом его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Он совместим со многими ле­карственными веществами.

Фенолы. Другую группу консервантов — органических соедине­ний — представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее ста­рым из них является фенол (Phenolum):

Растворы фенола 0, 25 — 0, 5% эффективны для консервирова­ния инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном приме­нении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко вы­зывает аллергические реакции. Поэтому его не применяют для кон­сервирования мазей, глазных капель, суппозиториев. Среди про­изводных фенола наиболее часто используют хлоркрезол (Clorcre-solum):

Хлоркрезол представляет собой бесцветные кристаллы с харак­терным запахом, растворим в воде (лучше в горячей) в соотноше­нии 1: 250, этаноле, маслах жирных. Хлоркрезол в 10—13 раз ак­тивнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяют для консерви­рования глазных капель (0, 05 %), инъекционных растворов (0, 1 %), мазей (0, 1-0, 2%).

В качестве консервантов широко применяют органические кис­лоты, например, бензойную и сорбиновую.

Кислота бензойная (acidum benzoicum) представляет собой кри­сталлическое вещество белого цвета со слабым характерным за­пахом, 1 г кислоты растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Обычно эту кислоту применяют в виде натриевой соли, очень легко растворимой в воде (1 г в I мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Их используют для консервирования сахарного и различных лекарственных си­ропов, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотика­ми и других препаратов, предназначенных для внутреннего при­менения.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, пар­фюмерной и фармацевтической промышленности разных стран. Они включены в РФ, а также многие зарубежные фармакопеи. Наиболее часто используют метиловый и пропиловый эфиры.

Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир па­рагидроксибензойной кислоты. Пропиловый эфир парагидрокси­бензойной кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum).

Эфиры парагидроксибензойной кислоты — это белые кристал-лические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических раство­рителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому его чаще применяют в водных растворах, нипазол одинаково раство­рим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — в 17 раз. Более сильное консервирующее действие дости­гается при сочетании 0, 025 г пропилового и 0, 075 г метилового эфиров (1: 3). В таком соотношении смесь может быть использова­на для консервирования воды очищенной, мазей и эмульсий, особенно, если ее взять 0, 2 % массы мази или эмульсии. В состав гидрокортизоновой мази 1 % входит смесь эфиров в соотношении 0, 08: 0, 02.

Парабены рекомендованы для консервирования глазных ка­пель. Малая токсичность позволяет использовать их для изготов­ления лекарственных препаратов внутреннего применения, га­леновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, кон­центрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий, их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используют парабены для консервирования ма­зей и их основ.

Наиболее эффективным и биологически безвредным консер­вантом является кислота сорбиновая (Acidum sorbicum)

сн₃—сн=сн-сн=сн-соон

которая представляет собой белый мелкокристаллический поро­шок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. В концентрации до 0, 15% она растворима в воде, до 0, 2% — в маслах жирных и минеральных, легко растворима в спирте, эфи­ре, ацетоне, мало — в глицерине.

Под воздействием света в присутствии кислорода сорбиновая кислота окисляется, для повышения стабильности в ее растворы вводят кислоту лимонную (0, 001 —0, 5 %). Кроме кислоты сорби-новой в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.

Кислота сорбиновая разрешена во многих странах для консер­вирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обыч­но применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах, способствует повышению иммуно­биологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам сорбиновая кислота наиболее эффективна при зна­чениях рН 3, 0 — 4, 0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого ста­филококка, вульгарного протея и др.

Большой интерес представляет использование кислоты сорби-новой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты и др. ). Ее рекомендуют для консер­вирования концентрированных растворов, например, натрия бро­мида, кальция хлорида, микстуры Павлова. Кислота сорбиновая (0, 2 %) — эффективный консервант мазей, особенно эмульсион­ного типа, и линиментов промышленного производства (алоэ, лютенурина, синтомицина, госсипола и др. ).

При изготовлении лекарств для детей в качестве консервирую­щих составов используют смеси сиропа сахарного с небольшим количеством этанола или натрия бензоата, например, 82 части сиропа сахарного и 5 частей 80 % этанола.

В ряде случаев консерванты обладают не только антимикроб­ной активностью, но и увеличивают биологическую доступность лекарственного препарата. Например, 0, 01 % раствор бензалкония хлорида увеличивает проникновение пилокарпина в глаз больше чем на 50 %. Бензалкония хлорид, диметилдодецилбензиламмо-ния хлорид являются представителями солей четвертичных аммо­ниевых соединений. Как антибактериальные вещества эти соеди­нения, относящиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, получили значительное распространение.

Бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum) — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония является основным из них:

где R от С₈Н₁₇ доС₁₈Н₃₇.

Антибактериальная активность бензалкония хлорида проявля­ется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода, ак­тивность его сохраняется в присутствии большой группы лекар­ственных веществ. Он представляет собой кристаллическое веще­ство белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные рас­творы бесцветны, устойчивы к изменениям температуры и рН среды. При разведении 1: 50 000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бак­терий и грибов и не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллергизующего действия. В концентрации 1: 10 000 его применяют почти во всех зарубеж­ных странах преимущественно для консервирования глазных ле­карственных форм, назальных капель, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Другим соединением этой группы является отечественное ве­щество, синтезированное на кафедре органической химии ММА