Механизмы передачи гормонального сигнала в клетку (трансдукция).
Этапы реализации действия гормонов
· 1) Регуляция синтеза гормонов в железах внутренней секреции
(контроль нервной системы прямым иннервационным путём; тропная регуляция системой гипоталамус–гипофиз; механизм обратной связи отрицательным влиянием периферических гормонов на активность верхних отделов эндокринной системы)
· 2) Синтез и «созревание» молекул гормонов
· 3) Депонирование и секреция (постоянная – тиреоиды; эпизодическая – ЛГ; периодическая – АКТГ, кортизол; в ответ на какие-либо стимулы – инсулин (изменение концентрации глюкозы), паратгормон и кальцитонин (изменение концентрации Са2+)
· 4) Транспорт в крови. Свободные и связанные с белками гормоны. Особые транспортные белки (тироксин-связывающий глобулин и др.)
· 5)Эффекторное звено: взаимоотношения с рецепторами.
· 6)Период полужизни гормональных молекул, биотрансформация и выведение.
Для пептидов и белков – протеолиз. Для стероидов – микросомальное окисление и образование коньюгатов (сульфатов или глюкуронидов).
· 7)Взаимоотношения с другими регуляторами и эффекторами (синергисты, антагонисты).
1. Мембранно-внутриклеточный (действие гидрофильных гормонов).
Передача сигнала в клетку – через мембранные рецепторы (проводники сигнала). Рецепторы – интегральные мембранные белки. На наружной поверхности плазматической мембраны образуется гормон-рецепторный комплекс, что ведёт к изменению пространственной структуры белка. Это генерирует новый сигнал на внутренней стороне мембраны по одному из трех механизмов, соответственно → 3 типа рецепторов
Схема. Мембранно-внутриклеточное действие гормонов на метаболизм клетки
Типы рецепторов:
1) Рецепторы первого типа – трансмембранные аллостерические ферменты из одной полипептидной цепи,активный центр расположен на внутренней стороне мембраны. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина.
Связывание сигнального вещества (гормона) ведет к димеризации рецептора. При этом фермент активируется и фосфорилирует остатки тирозина в ряде белков. В первую очередь фосфорилируется молекула самого рецептора (автофосфорилирование), после чего с нейсвязывается белок-переносчик сигнала к внутриклеточным протеинкиназам.
2) Рецепторы второго типа – олигомерные мембранные белки, образующие лиганд-активируемый ионный канал. Связывание лиганда (гормона) ведет к открыванию канала для ионов Na+, К+ или Cl-. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов: ацетилхолин (никотиновые рецепторы: Na+- и К+-каналы), ГАМК (А-рецептор: Cl--канал), ангиотензин и др.
3) Рецепторы третьего типа – сопряжены с ГТФ-связывающими белками. Полипептидная цепь рецептора включает семь трансмембранных тяжей. Рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков (G-белки) на белки-эффекторы (сопряженные ферменты или ионные каналы), которые изменяют концентрацию вторичных посредников (мессенджеров) или ионов. Например, на аденилатциклазу, локализованную на внутренней стороне мембраны и катализирующую превращение АТФ → цАМФ
СХЕМА. Этапы преобразования сигнала G-белками с передачей на циклоАМФ
При связывании гормона с рецептором третьего типа конформация рецептора изменяется и Г-Р комплекс приобретает способность присоединять G-белок. В неактивном состоянии G-белок связан с ГДФ. Ассоциация G-белка с рецептором ведёт к обмену ГДФ на ГТФи G-белок активируется, отделяется от рецептора, диссоциирует на 2 части. Активная α-субъединица G-белка переносит сигнал на белки-эффекторы. Если белок-эффектор – аденилатциклаза, то он преобразует АТФ в цАМФ. Медленный гидролиз связанного с α-субъединицей ГТФ до ГДФ переводит активную субъединицу G-белка в неактивное состояние и она вновь ассоциирует с остальной βγ-частью молекулы, т.е. G-белок возвращается в исходное состояние. цАМФ нарабатывается в клетку, пока сохраняется Г-Р комплекс (1 молекула комплекса – от 10 до 100 цАМФ).
СХЕМА.Активация 2-х форм гуанилатциклазы первичными мессенджерами
вариант рисунка для представления материала.
Преобразование сигнала G-белками: передача на циклоАМФ или цикло ГМФ.
Эффекты цАМФ и цГМФ в клетке: активируют ферменты-киназы, которые за счет АТФ фосфорилируют разные белки, меняя их функциональную активность (активация/угнетение). цАМФ и цГМФ влияют на разные белки, могут оказывать противоположное действие.
ТАКИМ ОБРАЗОМ. Связывание сигнального вещества с мембранным рецептором влечет за собой один из трех вариантов внутриклеточного ответа:
1. активация каталитической активности самого рецептора (инсулин)
2. открытие ионных каналов и транспорт ионов (нейромедиаторы АХ, ГАМК)
3. образование вторичных посредников в цитозоле (внутриклеточные мессенджеры
– цАМФ, цГМФ, ИТФ, ДАГ, Са2+, NO, и др.)
Все три системы передачи сигнала в клетке взаимосвязаны.
Далее Вторичным сигналомопределяется транскрипция определенных генов и активность ферментов, которые контролируют обмен веществ и взаимодействуют с цитоскелетом.