Синтез сульфаниламидных препаратов

II. Фармакологическая

Основана на способности сульфамидов выводиться из организма во времени:

Наименование длительности действия	Примеры сульфаниламидных препаратов	Падение концентрации на 50%, ч	Время полного выведения из организма, ч
Короткого	Стрептоцид, Норсульфазол	4 – 8
Среднедлительного	Сульфазин	8 – 16	16 – 24
Длительного	Сульфодиметоксим	24 – 48	34 – 56
Сверхдлительного	Сульфален	7 дней	10 дней

Необходимо первые дозы приёма сульфаниламидов увеличить в 2 – 3 раза (ударная доза). Она необходима чтобы следующие дозы были поддерживающими.

III. В зависимости от области применения:

1. На микроорганизмы лёгких.

2. На кишечник (фталазол).

3. Мочевыводящих путей (уросульфан).

4. Микрофлору глаз (сульфацил натрия).

Общее описание: Сульфаниламидные препараты представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является сульфапиридазин, имеющий жёлтую окраску, и салазопиридазин – оранжевого цвета порошок.

Общие реакции подлинности:

1. На свободную аминогруппу:

а. Диазотирование – азосочетание:

б. Лигниновая проба:

2. С Br₂, I₂:

3. На сульфогруппу. Мокрая минерализация:

4. Пиролиз. Дают плавы с индивидуальным окрашиванием:

5. Наличие у сульфаниламида кислотных свойств позволяет в случае необходимости получать натриевое производное, а затем проводить реакцию с сульфатом меди (смотри цвета продуктов реакции в таблице ниже):

6. Возможно также проведение гидролиза и определение заместителей (Наличие фталевой кислоты у фталазола обуславливает возможность проведения реакции с резорцином).

7. На азо-группу (происходит обесцвечивание):

8. Натриевые производные дают реакцию на Na (окрашивание пламени и с цинкуранилацетатом).

NaCl + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COOH + 9H₂O à NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]•9H₂O¯ + HCl

9. Растворы сульфаниламидных препаратов в присутствии едких щелочей при добавлении 1% раствора нитропруссида натрия и последующего подкисления минеральной кислотой образуют окрашенные в красный или красно-коричневый цвет растворы (стрептоцид, стрептоцид растворимый, сульгин, сульфацил-натрий, уросульфан) или осадки (этазол, норсульфазол, сульфадимезин).

Название	Растворимость	Эффекты реакций
H₂O	HCl	NaOH	Частные
NaOH, CuSO₄	Плавы.
Стрептоцид.	МР	ЛР	Р	Зелено-бирюзовый	Фиолетово-синий цвет, запах аммиака и анилина
Стрептоцид растворимый.	Р	ЛР	ЛР	Зеленый	Фиолетово-синий цвет, запах аммиака и анилина
Сульгин.	ОМР	t°	-	Голубой раствор	Фиолетово-красный цвет, запах аммиака
Этазол.	ПНР	МР	ЛР	Травянисто-зелёный осадок, переходящий в чёрный	Тёмно-бурый цвет, запах сероводорода
Норсульфазол.	ОМР	Р	Р	Грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый	Темно-бурый цвет, запах сероводорода
Сульфадимезин.	ПНР	ЛР	ЛР	Жёлто-зелёный осадок, переходящий в красно-бурый	Тёмно-бурый цвет
Фталазол.	ПНР		ЛР	Грязно-серо-бирюзовый	Тёмно-бурый цвет
Салазодиметоксин.	МР		ЛР		Тёмно-бурый цвет
Уросульфан.	МР	ЛР	ЛР	Ярко-бирюзовый, при стоянии на стенке пробирки появляются игольчатые кристаллы	Фиолетово-красного цвета, выделение аммиака
Сульфацил-Na.	ЛР			Осадок голубой с зеленоватым оттенком (голубовато-бирюзовый)	Тёмно-бурый цвет
Салазопиридазин.	МР		ЛР	Зелено-коричневый	Тёмно-бурый цвет
Сульфапиридазин-Na.				Серо-коричневый

При приёме внутрь сульфаниламидов рекомендуется обильное щелочное питьё, иначе возможно развитие заболеваний почек.

Общие методы количественного определения:

1. Нитритометрия.

2. Броматометрия: Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида. Конец титрования устанавливают либо по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, либо йодометрически:

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl à 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

Br₂ + 2KI à I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

f=1/4.

3. Обратная йодатометрия f=1/4. KIO₃.

4. Обратная йодхлорметрия: Как и броматометрия, этот метод основан на реакции галогенирования. Йодирование осуществляют с помощью титрованного солянокислого раствора хлорида йода. Избыток последнего устанавливают йодометрически:

ICl + KI à I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

f=1/4

5. Кислотно-основное титрование.

а. ацидиметрия для натриевых солей: Титрант HCl, инидкатор – метиловый оранжевый в спирто-ацетоновой среде. f=1.

б. алкалиметрия если К_дис натриевого производного равна 10^-7-10^-8.

в. если Кдис = 10^-9, то используют титрование в неводных средах:

Титрант – раствор метилата натрия в присутствии диметилформамида (ДМФА). Индикатор БТС: переход окраски от жёлтого к синему. Смотри фталазол.

6. Аргентометрия (только по методу Мора) – смотри фталазол.

7. Физико-химические методы анализа

а. Фотометрия.

б. УФ-спектроскопия.

в. Рефрактометрия.

г. Полярография.

Streptocidum (Стрептоцид)

п-Аминобензолсульфамид.

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Мало растворим в воде, легко - в кипящей воде, в разведённой HCl, растворах едких щелочей и ацетоне, трудно - в спирте.

Подлинность:

1. Препарат даёт характерные реакции на первичные ароматические амины.

2. Препарат нагревают, образуется плав фиолетово-синего цвета и ощущается запах аммиака и анилина (отличие от других сульфаниламидных препаратов).

Не ГФ:

1. При нагревании со щёлочью наблюдается запах аммиака:

2. При действии на стрептоцид окислителей, например перекиси водорода, и затем хлорида железа III появляется красно-фиолетовое окрашивание (химизм до конца не изучен, но судя по всему амино-группа каким-то образом превращается в OH-группу, по которой и идет реакция с хлоридом железа).

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Кислотность.

3. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфаты, органические примеси, сульфатная зола и тяжелые металлы.

Количественное определение:

1. Нитритометрия. f=1

Хранение: список Б, в хорошо укупоренной таре.

Применение: используют стрептоцид для лечения ангины, рожистого воспаления, цистита, пиелита, энтероколита, для профилактики и лечения раневой инфекции и при других инфекционных заболеваниях.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,3 и 0,5 г в упаковке по 10 штук; 10 % мазь; 5 % линимент.

Streptocidum solubile (Стрептоцид растворимый)

пара-Сульфамидо-бензоламинометан-сульфат натрия.

Описание: Белый кристаллический порошок.

Растворимость: Растворим в воде. Практически нерастворим в органических растворителях.

Подлинность:

1. Реакции на первичную ароматическую аминогруппу после гидролиза.

2. Образование ауринового красителя после гидролиза с к.H₂SO₄ (отличие от стрептоцида):

Далее прибавляем салициловую кислоту и к.H₂SO₄ и наблюдаем розовое окрашивание:

3. Препарат даёт характерную реакцию на Na⁺ в отличие от стрептоцида (окрашивает пламя горелки в жёлтый цвет).

Не ГФ:

1. Реакция с перекисью водорода и хлоридом железа III даёт вишнёво-красное окрашивание.

Чистота:

1. Прозрачность и цветность.

2. рН=4.0 - 5.0.

3. Потеря в весе при высушивании.

4. Общие допустимые примеси: хлориды, тяжелые металлы.

5. Специфическая примесь – сульфит натрия, определяют путём титрования 0,01 М раствором I₂.

Количественное определение: Нитритометрия после гидролиза.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренных банках.

Применение: показания к применению такие же, как для стрептоцида. Хорошая растворимость в воде позволяет пользоваться препаратом для парентерального применения. Растворы можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Форма выпуска: порошок.

Sulginum. Sulfaguanidine*. Сульгин

п-Аминобензолсульфогуанидин.

Описание: Белый мелкокристаллический порошок

Растворимость: Очень мало растворим в воде и в растворах щелочей, мало - в спирте, с разведёнными соляной и азотной кислотами образует соли, растворимые в воде.

Подлинность:

1. Даёт реакции на первичные ароматические амины.

2. Препарат нагревают, образуется плав фиолетово-красного цвета и ощущается запах аммиака (разрушение гуанидинового остатка):

Где R – остаток сульфаниловой кислоты. Эта реакция объединяет сульгин с уросульфаном, но отличает его от всех других сульфаниламидных препаратов.

3. Для отличия сульгина от уросульфана следует взболтать сульгин со щелочью и добавить к раствору 2 – 3 капли фенолфталеина, - раствор окрасится в красный цвет. Уросульфан этой реакции не дает.

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Кислотность.

3. Потеря в массе при высушивании.

4. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфаты, органические примеси, сульфатная зола и тяжелые металлы.

Количественное определение: Нитритометрия.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение: назначают внутрь взрослым и детям при острой, подострой и хронической бактериальной дизентерии, при колите и энтероколите с поносом. Применяют также при носительстве дизентерийных палочек и палочек брюшного тифа, при подготовке к операциям на толстой и тонкой кишке.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0, 5 г в упаковке по 10 штук.

Aethazolum, Sulfaethidole* (Этазол)

2-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол.

Описание: Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде; трудно растворим в спирте, легко - в растворах щелочей, мало - в разведенных кислотах.

Подлинность:

1. Даёт реакции на первичные ароматические амины.

2. Специфической реакцией является испытание с солями тяжёлых металлов: с раствором сульфата меди образуется осадок травянисто-зелёного цвета, переходящего в чёрный.

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Цветность раствора.

3. Кислотность.

4. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфатная зола и тяжелые металлы, сульфаты.

Количественное определение: Нитритометрия.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение: используют при пневмониях, дизентерии, пиелитах, циститах, рожистом воспалении, ангине, перитоните, раневых инфекциях.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0, 25 и 0, 5 г в упаковке по 10 штук.

Norsulfazolum, Sulfathiazole* (Норсульфазол)

2-(п-Аминобензолсульфаидо)-тиазол.

Описание: Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в разведенных минеральных кислотах и растворах едких и углекислых щелочей.

Подлинность:

1. Препарат даёт характерную реакцию на ароматические первичные амины.

2. При прибавлении к щелочному фильтрату раствора CuSO4 образуется осадок грязно-фиолетового цвета (отличие от других сульфаниламидных препаратов)

3. Препарат нагревают в сухой пробирке, образуется плав тёмно-бурого цвета и ощущается резкий запах сероводорода (отличие от других сульфаниламидных препаратов, кроме фталазола).

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Кислотность.

3. Общие допустимые примеси: сульфаты, хлориды, сульфатная зола и тяж. Ме.

Количественное определение: Нитритометрия.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение: принимают внутрь при пневмонии, менингите, стафилококковом и стрептококковом сепсисе и других инфекционных заболеваниях.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г в упаковке по 10 штук.

Sulfadimezinum. Sulfadimidine* (Сульфадимезин)

2-(п-Аминобензолсульфамидо)-4,6-диметил пиримидин.

Описание: Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, легко растворим в кислотах и щелочах.

Подлинность:

1. Препарат даёт характерную реакцию на ароматические первичные амины.

2. При прибавлении к щелочному фильтрату раствора CuSO4 образуется осадок желтовавто-зелёного цвета быстро переходящий в коричневый (отличие от других сульфаниламидных препаратов)

3. Препарат даёт фиолетовое окрашивание с раствором окисленного нитропруссида натрия (отличие от других сульфаниламидных препаратов).

Чистота:

1.Температура плавления

2. Кислотность.

3. Прозрачность и цветность раствора.

4. Общие допустимые примеси: сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы, хлориды.

Количественное определение: Нитритометрия.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: при пневмококковых, стрептококковых, менингококковых инфекциях, сепсисе, гонорее, а также при инфекциях, вызванных кишечной палочкой и другими микроорганизмами.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0, 25 и 0, 5 г в упаковке по 10 штук.

Phthalazolum, Phthalylsulfathiazole* (Фталазол)

2-(п-Фталилоаминобензолсульфамидо)-тиазол.

Описание: Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в спирте. Растворим в водном растворе карбоната натрия.

Подлинность:

1. На первичную аминогруппу после кислотного гидролиза.

2. Прибавляют резорцин, к. серную кислоту и сплавляют в пламени спиртовки 1-2 минуты. Потом охлаждают, растворяют в щелочи, разбавляют водой. Наблюдается зеленая флюорисценция (ГФ 10). Это реакция на фталевую кислоту, получающуюся в результате гидролиза:

Чистота:

Свободная фталевая кислота – определяют, прибавляя фенолфталеин. Кислотные свойства фталевой кислоты не дают раствору окрасится в розовый цвет.

Норсульфазол – определяют нитритометрически (по первичной аминогруппе). Содержание норсульфазола не должно превышать допустимые нормы.

Количественное определение:

1. (ГФ) Неводное титрование в среде ДМФА. Индикатор – тимоловый синий. Титрант – NaOH в смеси метилового спирта и бензола (получается метилат натрия). Титруют до появления синего окрашивания.

2. (Не ГФ) Аргентометрия (по методу Мора) – смотри фталазол.

2AgNO₃ + K₂CrO₄ à AgCrO₄¯ + 2KNO₃

2HNO₃ + Na₂B₄O₇ + 5H₂O à 4H₃BO₃ + 2NaNO₃

Применение: при дизентерии (острой и хронической в стадии обострения), колитах, гастроэнтеритах, а также при оперативных вмешательствах на кишечнике для предупреждения гнойных осложнений.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Salazodimethoxinum (Салазодиметоксин)

5-(п-[N-(2,4-диметоксипиримидинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота

Описание: Буровато-оранжевый мелкокристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в спирте, легко - в растворе едкого натра.

Применение: оказывающие противовоспалительное и антибактериальное действие в кишечнике.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте.

Urosulfanum, Sulfacarbamid* (Уросульфан)

п-Аминобензолсульфонилмочевина.

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Мало растворим в воде, трудно - в спирте, легко - в разведенных кислотах и растворах едких щелочей.

Подлинность:

1. Общие реакции на первичные амины.

2. Нагревают с 1 мл 5% раствора нитрита натрия до кипения – рубиново-красное окрашивание (специфическая реакция).

Не ГФ:

Количественное определение: нитритометрия.

Применение: Применяют при циститах, пиелитах, цистопиелитах, пиелонефритах, инфицированных гидронефрозах и других инфекциях мочевых путей. Наиболее эффективен при пиелитах и циститах без нарушений мочевыделения.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Sulfacylum-natrium, Sulfacetamidum natricum* (Сульфацил-натрий)

п-Аминобензолсульфацетамид-натрий.

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Подлинность:

1. Общие реакции на первичные ароматические амины.

2. Реакция образование медной соли. Осадок голубовато-зеленого цвета.

Количественное определение: нитритометрия.

Применение: Препарат эффективен при стрептококковых, гонококковых, пневмококковых и коли-бациллярных инфекциях.

Хранение: список Б (кроме мази). Порошок хранят в таре, предохраняющей от действия света; растворы и мази - в прохладном, защищенном от света месте.

Salazopyridazinum, Salazodin* (Салазопиридазин)

5-(п-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота.

Описание: Мелкокристаллический порошок оранжевого цвета.

Растворимость: Салазопиридазин практически нерастворим в воде, малорастворим в спирте, растворим в растворе едкого натра.

Подлинность:

Специфическая реакция (обесцвечивание раствора салазопиридазина):