Нитросодержащие препараты

Из нитросодержащих препаратов наиболее распространены нитроглицерин и его различные формы, а также нитросорбид.

Нитроглицерин — самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин,

С 1980г. появились буккальные (защечные) формы нитроглицирина, наклеивающиеся на слизистую оболочку полости рта, в том числе десны. Буккальные формы (сусадрин, тринитролонг, нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), инертный к слизизстой рта и хорошо удерживаемый при наклеивании.

Сусадрин изготавляется в виде таблеток, нанесенных на полимерную основу "Синхрон"; содержит 1,2,3 и 5 мг нитроглицерина.

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии.

В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.

Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.

По сравнению с изосорбидом динитратом изосорбид-5-мононитрат имеет преимущества: однократный прием в сутки, возможность применения у пациентов всех возрастов, включая больных с заболеваниями печени и почек. Антиангинальный эффект наступает в то же время, что и при приеме изосорбида динитрата в обычной лекарственной форме.

Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида динитрата, фиксированный на сополимерных пластинах для буккального применения. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармакодинамическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодоступность изосорбида динитрата для приема внутрь.