Клиническая фармакология гиполипидемических средств.

ЛЕКЦИЯ № 4

 

 

А. КФ гиполипидемических средств (ГЛС).

 

1. Общеизвестно, что АЗ является грозным и коварным спутником разнообрзной кардио-васкулярной патологии.

2. Более того, значительное число ее нозологических форм является прямым следствием атероматорных изменений в органах и тканях (в основном сосудах).

3. Следует отметить, что % инвалидности и летальности от ИВП, ассоциированной с АЗ, неуклонно возрастает.

4. Самое начальное заключается в том, что данные проблемы чаще все касаются более молодого контингента населения в диапозоне от 35 до 55 лет.

Факторы риска АЗ.

1. Пожилой возраст.

2. Мужской пол.

3. Отягощенная наследственность.

4. Артериальная гипертензия.

5. Сахарный диабет.

6. Отрицательные эмоции.

7. Гиподинамия.

8. Избыточная масса тела.

9. Курение.

10. Употребление кофе.

11. ДЛП.

ДЛП - один из важных факторов риска АЗ. ДЛП - это патологический вариант нарушения функции ЛТС крови, осуществляющей транспорт к тканям и обратно ХС, неотъемлемого компонента мембран клеток. При нарушении функции ЛТС наблюдается избыточное отложение в тканях ХС с последующим появлением, в частности в сосудах:

а) липидных полос;
б) фиброзных бляшек и в них: гемодрагий, кальцидикаций, некроза, тромбоза и т.д.

Основными траспортными компонентами ЛСТ крови являются:

ЛПОНП, ЛПНП - прямой транспорт

ЛПВП - обратный транспорт

Критерии классификации ДЛП

Первичные и вторичные (по происхождению).

Первичные - обусловленные дефектом генетического механизма синтеза и утилизации компонентов ЛТС ( а также участников), т. е. это наследственные ДЛП. Встречаются довольно часто.

Вторичные - ДЛП, при которых нарушения функции ЛТС крови возникает на фоне каких- либо патологических процессов в организме или под влиянием факторов внешней среды.

1. Сахарный диабет.

2. Хронический алкоголизм.

3. Заболевание ЖКТ (кишечник).

4. Заболевание печени, поджелудочной железы.

5. Холестаз.

6. Заболевания почек (нефроз).

7. Гипотиреоз.

II. По клиническому признаку: - доклинический этап развития; клиническое течение.

III. По типам (по Фредриксону, 70-е годы).

I. - Экзогенная гиперлипидемия. В крови повышается уровень ХР, ТГ. Системы: увеличение печени, пакреатит. АЗ и ИВП - практически не встречаются.

II а. - Повышение уровня ЛПНП и ХС ЛПНП. ОТГ- в N. Характерно раннее развитие АЗ коронарных сосудов.

II б. - Повышается уровень ЛПНП и ХС ЛПНП. ОТГ - повышается. Характерно раннее развитие АЗ коронарных сосудов.

III. Повышение ХС и ТГ в ЛПОНП. У взрослых артерий п/конечностей.

IV. Повышение ОТГ в ЛПОНП уровня ХС в N. Взрослые и пожилые. Поражение коронарных и др. сосудов. Диабет, ожирение.

В N - ОХС- до 6,45 ммоль/л

n ХСЛПНП - до 5,05 ммоль/л

n ОТГ- до 2,25 ммоль/л

n ХСЛПВП- 0,9-2.15 ммоль/л

n ИА= (ОХС-ХСЛПВП) : ХСЛПВП = не больше 3.

Проблемы коррекции ДЛП.

1. Немедикаментозные методы - диета 2-4 мес. (снижение массы тела, двигательная активность, отказание от курения и др.).

2. Медикаментозные методы - ( направления):

а) Угнетение синтеза эндогенного ХС и ТГ (блокада ГМГ - КоА- Р).

б) Угнетение синтеза ЛПОНП и ЛПНП печенью.

в) Увеличение синтеза ЛПВП.

г) Снижение ХС в ЛПНП и повышение ХС в ЛПВП.

д) Модификация структуры ЛПНП (¯ ПОЛ, детергенты).

е) Увеличение метаболизма (захвата) ЛПНП рецепторно- опосредуемым путем.

ж) Увеличение активности ЛХАТ (лецитин- холестерон ацил рифинацин ХС и его накопление в ЛПВП ( поддержание сердечности ЛПВП).

з) Угнетение АХАТ (ацил КоА- холестерол ацил трасферазы): снижение эстерификации ХС в энтероцитах и его накоплении в ХМ.

и) Индукция катаболизма ХС в желч. кислоте.

к) Связ. желч. кислот в кишечнике, что приводит к снижению всасывания ХС пищи.

 

Группы ЛС, применяемые для коррекции ДЛП.

 

ФИБРАТЫ

Производные фиброевой (фибреновой кислоты). Они одни из первых заняли место в ряду ГЛС.

Механизм:

1. Ускоряет отток ХС из ткани в кровь.

2. Угнетают синтез ТГ.

3. Угнетают ГМГ -Ко А-Р.

4. Повышают активность ЛЛ (катаболизм ЛПОНП усиливается).

Препараты:

а) Клофибрат (мисклерон, липамид). Clofibratum капс. 250 мг.

Показания: ДЛП II-IV типа (особенно III).

Доза: 500 мг 3-4 р. в день.

ПЭ: гепатомегелия, холелитиаз, мышечные расстройства, ЖКТ (тошнота, боли в животе).

б) Фенофибрат (липантил, процетофен). Phenofibratum капс. 100 мг.

Доза: 200-300 мг/сут (100 -200 - утром, 100 - вечером).

в) Безафибрат (безалип, безамидин, цедур). Berafibratum т. 200 мг.

Доза: 600 мг/сут (200 х 3), цедур- 400 мг/сут (утром).

г) Ципрофибрат (липанор). Ciprofibratum капс. 100 мг.

Доза: 100 мг/сут (однократно).

Особенности:

n в большей степени снижается ТГ.

n Т₅₀ - 80 час. и быстро всас. ПК - 1 час.

n снижение уровня фибриногена (независимый фактор риска ИБС)

n улучшает толерантность к глюкозе у больных с сахарным диабетом.

д) Гемфиброзил (лопид, гевилон). Gemfibrozil капс. 300 мг.

n снижение ТГ, мочевой кислоты, ЛПНП

n повышение ЛПНП

Доза: 1200 мг/сут (600-600).

 

!!! Фибраты II поколения лучше переносятся и их удобно назначать для длительного лечения.

Комбинированные фибраты:

Дуолип - клофибрат + метилксантин

Илинофибрат - клофибрат + никотиновая кислота

 

СТАТИНЫ.

Получены в 1977 г. японским микробиологи А. Эндо. Изолирваны (мевастатин- родонигльсин) из Penicillium eitrinum. Сейчас не применяются.

Механизм:

n ингибирование ГМГ - КоА- Р, что сопровождается снижением ОХС, ХСЛПНП, повышением ЛПВП;

n стимуляция синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что повышает их способность захватывать ЛПНП из крови (снижение ЛПНП).

Особенности:

n высокая гиполипидемическая активность, особенно у лиц с высоким риском ИБС;

n на порядок и больше превышают активность др. ГЛС;

n хорошая переносимость (ПЭ не больше 1%);

n нет привыкания (длительно применять);

n синергизм с др. ГЛС (комб.);

n возможен разнос АЗ в тканях

ПЭ: ЖКТ (диспепсия), кожа (сыпь, зуд), ЦНС (нарушение сна), эизим. реакции (повышение ЩФ, АсАг, АкАТ) катаранта.

 

Препараты:

а) Ловастатин (левакор). Lovastatinum т. 10, 20 и 40 мг.

Доза: 10-20 мг- 80 мг/сут. 1-2 р. в день (однократно вечером).

б) Правастатин (правазин, липревил).

Доза: 10-20 мг- 40 мг/сут. 1-2 р. в день (1 р.- утром).

в) Симвастатин (денин, зокор). Simvagtayium т. 5,20 и 40 мг.

Доза: 10-40 мг/сут. однократно вечером.

г) Флувастатин (лескол). Fluvastatinum капс. 20 мг.

Доза: 20 мг 1 р. в день.

 

Статины наиболее эффективны при:

1) ДЛП с повышенным уровнем ЛПНП и ХСЛПНП.

2) Первичные ДЛП с ГХЛ.

3) ДЛП комбинированного типа: ГХЛ + повышение ОТГ.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ АНАЛОГИ.

 

1) Главным достоинством никотиновой кислоты (ниацин) является ее выраженная способность понижать уровень ОТГ в сыворотке крови, что позволяет назначать ее при ДЛП III, IV и V типов.

2) Механизм: торможение мобилизации НЭЖИ из жировой ткани в кровь, что приводит к снижению синтеза ТГ и ЛПОНП в печени

n усиливается катаболизм хиломикронов (самые большие ЛП)

n усиление оттока ХС из тканей.

3) Сут. доза: 1-2 г. (3-4 приема). При сем. ГХЛ дозу увеличивают до 3-9 г. На 1 прием используют 150-300 мг препарата.

4) ПЭ: встречаются » у 30-40% пациентов:

n гиперемия лица

n кожная реакция

n повышение желудочной секреции

n повышение уровня печен. д-тов

n повышение уровня мочевой кислоты

n снижение толерантности к углеводам у больных СД.

Однако данные ПЭ лишь в 5-6% случаев заставляют прервать терапию.

5) Имеются препараты средней скорости высвобождения -никалекс, особенно полезные при плохой переносимости ниазина (покраснение кожных покровов). Но они часто делают ЖКТ р-ва (раздраж.).

6) Есть буфер. препараты: никангин (снижение ЖКТ эффекты), но обладает гепатотоксичностью.

7) Пролонгирование формы: роникол-реторд.

8) Аналог никотиновой кислоты: аципимокс (ольбетам, ольбемокс)

n выраженно снижение уровня СЖИ и ТГ

n угнетает минолиз

n активирует ЛЛ, что приводит к ускорению катаболизма ЛПОНП и ЛПНП

n снижение ХС в крови

n особенно эф. при ДЛП II-V типов, при накоплении больших кол-в ХС и ТК в крови

n сут. доза - 500 -750 мг (250 х2-3 р. в день) зависит от клиренса креатинина

n переносится лучше: иногда ЖКТ р-ва и астения, сосудистые реакции.

 

ПРОБУКОЛ (син. лурзель). Probucolum (липонал, фенбутол) т. 250 мг.

Механизм: - вн. «детергенты» активность - связ. ЛПНП и ЛПВП

n снижение уровня ХСЛПНП и ОХС.

n слабо снижается ТГ.

Рекомендуется принимать: - при ДЛП без снижения уровня ЛПВП

n ДЛП семейного типа

n ДЛП II типа

Обладает также: - а/окс. активностью

n а/агрегант. активностью

n связ. с ЖКТ желч. к-ты

Доза: 1 г/сут - однократно (вечером) или разделяется на 2 приема по 500 мг.

ПЭ: не больше 3% случаев: диарея + повышенная QТ (умер.)

 

СЕКВЕСТРАНТЫ

Механизм: - абсорбция желч. к-т и снижение их эмун. способности для всасывания ХС пищи.

n снижение уровня ХС в ЛПНП и уровня самих ЛПНП.

Характерно: - увеличения в крови уровня ЛПОНП и ОТГ

n комплексная активация синтеза эндоген. ХС, что является основание для их

комб. и др. ГЛС.

Наиболее эффективны при ДЛП IIа типа и при ГХЛ алментарного происхождения.

Препараты:

а) Холестирамин (квестран, вазозан). Сут. доза: 8-32 г. Cholestiravinum пак. гран. 5,0.

б) Колестинол (колестид). Сут. доза: 15-30 г. Colestipolum.

в) Бета - ситостерин (цителлин) - 12-15 г/сут.

г) Хьюаровая смола (гуарен) - 15 г. (5 г х 3 р. ). Guarem. Снижается всасывание ХС, углеводов, ЖК. Снижается ОТГ и ОХС. Показан пациентам с ДЛП, сахарным диабетом, ожирением и АГ.

Секвестранты: - используют в виде порошков во время еды.

n суточная доза разделена на 2-4 приема.

n способны адсорбировать на своей поверхности др. ЛС и компоненты пищи (дети до 12-14 лет).

 

«ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ» ФОСФОЛИПИДЫ

Интерес к данной группе ГЛС обусловлено сходство ЭФЛ - экстранов бобов Cor - с эндогенными фосфолипидами, являющимися структурными компонентами биологических мембран и связанных с ними ферментов (ЛХАТ, ЛЛ и др.)

ЭФЛ снижается в крови содерж. ОХС и ОТГ и увеличение уровня ПНЖК в ТГ и эфирах ХС, способны встраиваться в ЛПВП и улучшать их функцию по захвату эфиров ЗС из периферических тканей.

ЭФЛ способны снижать степень атеросклер. изменений в аорте и каронарных сосудах.

Препараты:

а) Липостабил-форте. (Lipostabilum капс. № 50) 6 капс/сут (2 х3) капсулы не разжевывают или 1 амп. (10 мл) в сутки (в/в на собственной крови). В/м - редко.

б) Эссенцпала - при ДЛП вторичного типа.

ЭФЛ наиболее эффективны:

n при ДЛП со снижением уровнем ЛПВП

n ДЛП с ГХЛ и ГТГ

n ДЛП у лиц пожилого возраста

ПЭ: практически не возникает.

В последнее время делают укор на применение препаратов бета- коротина, вит. Е и омега -3- ПНЖК (рыба).

 

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛС.

 

секвестранты + статины

секвестранты + фибраты

секвестранты + никотиновая к-та

ЭФЛ + пробукол

 

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА КОРРЕКЦИИ ДЛП

 

1. Начинают с проведения дистических мероприятий - 2-6 мес.

2. К ГЛС прибегают при отсутствии эффекта от диеты.

3. Выбор ГЛС определяется типом ДЛП, их происхождением, степенью атерогенной дестабилизации ЛТС и наличием и выраженностью клинических проявлений КВП.

4. Контроль за эффективностью лечения осущ. путем лабораторных иууч. показателей ЛТС крови. Мин: ОХС, ОТГ, ХСЛПНП ХСЛПВП, ИА. Доп.: ЛХАТ, ЛЛ, ур. ЛПВП, ЛПНП Б/Л.

5. Лабораторный контроль осуществляется не реже 1 р. в месяц (можно чаще).

6. Положительные результаты фармакологической коррекции наблюдаются, как правило, через 1-2 месяца от начала лечения, что во многих случаях является показателем для отмены ГЛС и перехода на диету.

7. При отсутствии результатов фармакологической коррекции лечение пролонгирует до нескольких месяцев (лет), периодически осуществляя замену препаратов или использую комбинацию.

8. Эффектвиность во много определяется действенностью параллельно проводимой диеты и коррекции других (имеющихся в наличии) факторов риска АЗ и КВП.