Клиническая фармакология корректоров энергетического метаболизма.
Тема : «Клиническая фармакология лекарственных средств для коррекции гомеостаза».
ЛЕКЦИЯ № 3
Клиническая фармакология противокашлевых средств.
Препараты, обладающие противокашлевой активностью, в клинической практике чаще всего назначают при мучительном, непродуктивном кашле (ночном, раздражающем, сильном), который может сопровождаться следующими осложнениями:
а) повышением внутригрудного давления;
б) повышением давления в малом круге кровообращения;
в) эмфиземой легких;
г) формированием легочного сердца;
д) повышением круга кровообращения на фоне которого могут наблюдаться кровоизлияния в склеры, легкие, головные боли;
е) обмороком, потерей сознания;
ж) аритмиями;
з) эпилептиформными припадками;
и) кровохарканьем.
Применяют следующие противокашлевые средства:
1. Центрального действия:
а) наркотического ряда: кодеин;
б) ненаркотического ряда: глоуцин, окселадин (тусупрекс) и пекселадин;
2. Периферического действия: либескин.
Механизм противокашлевого действия препаратов первой группы связан с их способностью угнетать кашлевой центр продолговатого мозга. К сожалению некоторые из них, особенно кодеин, могут оказывать угнетающее влияние на дыхательный центр и вызывать привыкание и зависимость. Для препаратов ненаркотического ряда данные нежелательные эффекты не характерны.
Препараты периферического действия оказывают анестезирующее влияние на слизистую оболочку дыхательных путей, не угнетают дыхание, не тормозят моторику ЖКТ, не вызывают зависимость и привыкание, оказывают гипотензивное и спазмолитическое действие.
Для лучшего понимания фармакологического действия ЛС, оказывающих влияние на процессы энергообеспечения клеток, необходимо кратко остановиться на проблемах биохимической трактовки процессов дистрофии и ишемии на примере миокарда:
Дистрофия.
1. Резкое снижение содержания миофибриллярного белка и повышение белков стромы.
2. Снижение концентрации АТФ и КФ.
3. Снижение количества миозина.
4. Повышенное количество продуктов деградации фосфолипидов - лизофосфотидилхолин (мощный проаритмогенный фактор).
5. Нарушение метаболизма креатинина и повышение его выведения с мочой.
6. Нарушается процесс фиксации креатинина и его использование для образования КФ.
7. Снижения уровня цАМФ и повышается активность ФДЭ.
8. Снижается способность аденилатциклазы активироваться адреналином.
Ишемия.
1. Активация фосфолипаз приводит к деградации ФЛ мембран, что приводи к повышению накопления лизофосфотадилхолина.
2. Повышение уровня ТХА2, что приводит к агрегации тромбоцитов.
3. Повышение уровня лактата и пирувата (анаэроб. ликолиз), что приводит к возбуждению болевых рецепторов.
4. Снижение уровня ИФ и АТФ. АДФ и АМФ легко деградируют до аденозина и инозина, легко покидающие клетку.
5. Клетки перегружаются Na+ и Сa+2 в результате ингибирования К-Na- АТФ-зы.
6. Активируются процессы СРОЛ.
В N для обеспечения клеток энергией используются 2 поставщика: АТФ и КФ. ПРичем АТФ отдает энергию, а КФ курирует ее накопление и расходование. Содержит АТФ в клетках в 4 р. меньше чем ИФ (5 и 20 мм).
ИФ образуется в результате фосфорилирования креатина. Он запасает фосфатные группы, необходимые тогда, когда в клетках уровень АТФ снижается (повышается АДФ), и отдает их АДФ для образования АТФ.
Известно, что сокращение мышцы прекащается при снижении АТФ до 80%, а КФ- до 0.
Т.о., ресинтез АТФ в клетках миокарда поддерживает следующие процессы:
а) Крестикиназный путь:
КФ + АДФ Û клетки + АТФ.
б) Аденилатциклазный путь:
2АДФ Û АТФ + АМФ
в) Наработка АТФ в реакциях гликолиза (аэроб. и анаэроб.) и ткани дыхания (цикл Кребса).
Исходя из сказанного, можно сделать вывод о том, что для нормального снабжения миокарда энергией, особенно при патол. состоянии ,важно сделать следующее:
1. Восстановить целостность мембран клеток (клеточная и органалл: МК, ЛЗ).
2. Восстановтиь N уровня макроэргич. соединений путем:
а) нормализации в/клет. обменных процессов (косвенно)
б) поставок экзогенных субстратов (прямой)
С точки зрения фармакология для осуществления этого используются:
1. Препараты мембрано- стабилизирующего и а/оксидантного действия: токоферола ацетат и др.
2. Антигипоксанты: глио-сиз, триметазидин, цитохром С, милдронат, олифен.
3. Предшественники АТФ: фосфаден, МАП, рибоксин.
4. Коферменты: конарбоксилаза, пиридоксал -5-фосфат.
5. Аналоги крестинфосфата: фосфоклатин.
6. Англопротекторы: продектин.
Препараты:
1) Токоферола ацетат (амп. 1 мл 5,10 и 30% масл. р-ры, капс. 0,1 и 0,2 мл 50%)
n мембраностаб.
n а/окс.
n входит в состав а/окс. компонентов: вит. Е, А и С
per Os - по 50-100 мг/сут.
2) Глио-сиз - пиридоксинил - глиоксилат (капс. 100 мг., амп. 100-200 мг).
n повышение продуктивности (в плане энергии) анаэробных процессов
n мембраностаб. активность
По 100 мг х 3 р. в день.
3) Триметазидин (предуктал)
n Предотвращает снижение АТФ в миокарде в условиях ишемии.
n Предупреждает в/клет. ацидоз и иск. Ca+2 и Na+.
n Снижается повреждаемость клеток от СР.
Переносимость хорошая. Др. 20 мг х 3 р. в день.
4) Цитохром С (цитонек) - ферментный препарат из ткани сердца животных.
Амп. 1 мл (2,5 мг препарата), табл. по 10 мг. расторимых в кишечнике. Это фермент принимает участие в проч. дых. В составе есть Fe, которое подвергается восстановлению, что и повышает активность окислительного процесса. В/м в/в (медленно)- лучше капельно 4-8 мл 1-2 р., табл. - по 2 - 4 р. в день.
5) Милдронат - структурный аналог карнитина, регул. карнинтин завис. метаболизм жировых кислот, приводит к альтернативному пути жирнопродукции. Амп. по 5 мл 10% и капс. 250 мг - 1х 3 р. В/в по 5 и 10 мл в 10 мл NaCl.
6) Олифен - ув. утилизация О2 митохондриями и повышает сопряженность окислит-фосфарилирования. В/в 2 мл 7% р-ре в 200 мл 5% глюкозы. Приводит к снижению потребности миокарда в О2.
7) Фосфден - это аденазни -5- монофосфат. Обладает а/агрег. сосудорасш. действием, что приводи к улучшению метаболизма миокарда. Табл. 25 и 50 мг и в амп. 2% - 1 мл. В/м по 2 мл х 3 р. Per Os- 4 р. в день.
8) МАП
9) Рибоксин (инозин). Производное пурина или предшественника АТФ. Повышается активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов. Проникает в клетки, но далее на синтез АТФ тратиться энергия. Т 200 мг 1-2 х 3 р. в день, а. 2% - 10 мл (в/в).
10) Кокарбоксилаза - кофермент (вит. В1) - активный компонент. Участвует в регулировании углеводного обмена. По 50 мг в амп. Готовят ex tempore. В/м, п/к, в/в. 50-100 мг/сут.
11) Перидоксаль-5-фосфат- кофермент. формой вит. В6. Оказывает быстрый терапевтический эффект. Оказывает влияние на бел. учл. и жировой обмены. Амп. по 5 и 10 мг сухого вещества. Ex tempore. Т. 10 и 20 мг х 3-5 р.
12) Фосфокреатин (неотон). Neoton - Flebo. (1 г препарата + 50 мл р-ль) - в/в капельно. Neoton- 500 (в/м иньекции 500 мг + 4 мл р-ля).
Исследования последнего времени показали, что КФ контролирует и осуществляет связь между пулами АТФ в/клетки: для образования энергии расходуется не весь пул АТФ, а только тот, который находиться возле К-Na-АТФ-зы.
Эффекты:
1. ФК избир. накапл. в тканях мозга, сердца, склетных мышцах ( в меньшей степени в печени, почках, легких), т.е. там, где ФК играет функциональную роль.
2. Хорошо проникает внутрь клетки ( в отличие от АТФ).
3. Блок 5- нуклеотидазу - т.е. уменьшает деградацию АМФ .
4. Уменьшает уровень АДФ - Ф, т.е. обладает агрегантным действием.
5. Увеличает пластичность мембран эритроцитов и повышает их устойчивость к гемолизу.
6. Снижает накопление лизофосфатидилхолина - а/аритмичный эффект.
7. А/окс. эффект - через мембранностаб. действие.
При ишемии миокарда неотон:
n препарат снижает сократительные функции Cor;
n снижает частоту нарушения ритма;
n улучшает микроциркуляцию;
n снижает зону инфаркта.
8) Продектин (пармидин). Восстанавливает нарушения микроциркуляции, что связано с понижением активность брадикинина. Снижает агрегациию тромбоцитов, умеренно снижает уровень ХС. Т. 250 мг х 3 -4 р. в день.