Клиническая фармакология адреностимуляторов.
Клиническая фармакология бронхолитиков.
Бронхолитики - это группа лекарственных препаратов, реализация интегрального (как правило!) механизма действия которых сопровождается снижением тонуса гладкомышечных клеток стенок бронхов и увеличением просвета последних.
Бронхолитики делят на следующие группы:
а). Базисные средства (деление зависит от типа рецепторной системы, на которую оказывают влияние препараты):
n адреностимуляторы (адренергическая система);
n холиноблокаторы (холинергическая система);
n метилксантилы (пуринергическая система);
б). Вспомогательные средства:
n альфа - адренолитики;
n ганглиоблокаторы;
n антагонисты кальция.
в). Комбинированные средства. (см. ниже)
Различают следующие группы бронхолитиков - адреностимуляторов:
а). a, b- адреностимуляторы (стимулируют a1, a2, b1, b2 - адренерецепторы (АР):
n прямого действия: адреналина гидрохлорид;
n непрямого (косвенного) действия: эфедрина гидрохлорид;
б). b1, b2- адреностимуляторы: изопротеренол (изадрин);
в). b2 - адреностимуляторы:
n с полной селективностью: короткого (4-6 час.) - сальбутамол, тербуталин, гексапреналин и длительного (10-34 час.) формотерол, бамбутерол, сальметерол, альбутерол- действия;
n с частичной селективностью (полуселективные): орципреналин, фенотерол.
Механизм бронхолитического эффекта препаратов данной группы связан с воздействием их на b2- АР стекок бронхов и образованием мембранного комплекса, состоящего из b2- АР, преобразователя (G- белок) и катализатора (адепилатциклаза). Мембранный комплекс стимулирует превращение АТФ в цАМФ, который в свою очередь активизирует фосфорилирование легких цепей миозина с помощью протеинкиназного механизма: наблюдается миорелаксация. Одновременно снижается уровень внутриклеточного Са+2 как за счет уменьшения его поступления в клетку, так и за счет его избыточного депонирования в саркоплазматическом ретикулуме.
Применение ab- адреностиуляторов (адреналин, эфедрин) ограничено рядом нежелательных реакций и особенностями их фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Так, для адреналина харктерен быстрый метаболизм (длительность эфффекта от 40 до 120 мин.), он может повысить давление в сосудах легких (стимуляция a-АР), что снижает газообмен и может усилить бронхоспазм при тяжелой форме БА,
Для эфедрина характерны длительная латентная фаза (40-60 мин.) и побочные эффекты (бессонница, запоры, повышение АД, тахикардия, тремор, лекарственная зависимость, тахифилаксия).
Изопротеренол (изадрин) - b1, b2- адреностимулятор- кроме бронходилетации (возбуждение b2- АР) может снижать выделение медиаторов аллергии из тучных клеток, снижать агрегацию тромбоцитов и улучшать микроциркуляцию. Он также может вызвать тахикардию, аритмии сердца, повысить потребность миокарда в О2 (b1- эффект). Длительность эффекта препарата не более 3 часов, хотя начало действия быстрое - через 30-60 секунд. Наиболее эффективен в аэрозолях, однако и влияние на сердце при таком способе применения максимально.
Наиболее часто в клинической практике используются b2- адреностимуляторы:
а). Орципреналин (алупент, астмопент). Действует препарат до 3-5 часов. В отношении b2- АР селективен частично. К наиболее частым побочным эффектам относят тахикардию и тремор.
б). Фенотерол (беротен). Полуселективный b2- адреностимулятор. Длительность эффекта до 7-8 часов. Побочные эффекты возникают редко.
в). Тербуталин (бриканил). Селективный b2- адреностимулятор. В клинической практике применяется с 1974 г. Длительность эффекта до 7 час. Может стимулировать МЦТ.
г) Сальбутамол (вентолин). Наиболее селективныи и безопасный b2- адреностимулятор. Эффект после однократного применения длится до 5 час.
В настоящее время для лечения БОС успешно стали применяться b2- адреностимуляторы длительного действия. Частота их использования в течение суток составляет 1-2 раза, а некоторые (сальметерол) можно применять и еще реже. Длительность эффекта связана с их строением: длинная липофильная боковая цепь препаратов позволяет им более продолжительно находиться в контакте с b2- АР.
К данной группе относятся следующие препараты:
а) Формотерол - лучше всего предотвращает, так называемую позднюю астматическую реакцию, вызванную воспалительным процессом, и бронхоспазм, вызванный гипервентиляцией (астма физического напряжения); эффект длится до 10 часов;
б) Альбутерол - способен подавлять вызываемые аллергеном нарушения функции внешнего дыхания и повышение уровня циркулирующего гистамина и фактора хемостаксиса нейтрофилов;
в) Бамбутерол (бамбэк) - эффективен для предупреждения ночных приступов БА, действует в течение 24 часов;
г) Сальметерол (серевент, совентол)- способен подавлять выделение воспалительных и спазмогенных медиаторов из легких, действует до 34 часов.
Подводя итог вышесказанному, можно сказать, что леченый эффект b2- адреностимуляторов при БОС заключается в следующем:
а) снижение тонуса бронхов за счет возбуждения b2- АР (просвет бронхов увеличивается);
б) повышение уровня цАМФ в тучных клетках, приводящее к стабилизации их мембран и снижении выхода медиаторов аллергии и воспаления;
в) противовоспалительное действие, сопровождающееся уменьшением выраженности поздней астматической реакции (наиболее характерно для длительно действующих препаратов);
г) улучшение МЦТ.
Чаще всего b2- адреностимуляторы применяются ингаляторно, для чего препараты выпускаются в дозированных аэрозольных баллончиках. Такой способ введения обеспечивает быстрое наступление эффекта, минимизирует системное действие, создает удобства (портативность) и позволяет дозировать препараты. Существует также энтеральный (таблетки), особенно характерный для длительно действующих препаратов, и инъекционный (в/м, п/к, в/в) способы введения b2- адреностимуляторов. Способ применения обусловливается клинической ситуацией.
При применении b2- адреностимуляторов возникают и нежелательные эффекты. Они наиболее характерны для неселективных и полуселективных препаратов. Их можно разделить на группы:
а) со стороны сердечно- сосудистой системы: тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, аритмогенный эффект, повышение АД;
б) со стороны бронхо- легочной системы:
n толерантность
n синдром запирания- характерен для селективных средств и связан с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, развивается отек, что сопровождается уменьшением их просвета на фоне максимального расслабления мышц стенок бронхов;
n синдром рикошета - связан с повышением тонуса гладкомышечных элементов стенок бронхов за счет «блокады» b2- АР фармакологически активными метаболитами при неоправданно частом применении препаратов (возможно влияние препаратов и на a- АР).
Для повышения безопасности терапии БОС с помощью b2- адреностимуляторов ингаляторного типа существуют правила их рационального применения:
а) перед употреблением ингалятор необходимо встряхнуть и затем держать баллоном вверх;
б) ингалятор держат перед широко открытым ртом и нажим делают в начале вдоха (доза препарата приблизительно н а 10-20% увлекается в бронхи током воздуха), что снижает резорбуию препарата из ротовой полости;
в) после вдыхания препарата на 4-5 сек. задерживают дыхание;
г) второй вдох делают через 1-1,5 мин. в случае если нет никакого эффекта, а если он есть - через 10-15 мин (это время необходимо для наступления максимального эффекта от «первой» дозы);
д) при отсутствии эффета от двух ингаляций следует использовать другие бронхолитики (н-р, метилксантины);
е) препараты следует применять в дебюте удушья;
ж) повторное применение следует производить через 6-8 часов, т.е. на 1-2 часа позже, чем длительность действия короткодействующих средств (4-6 час.) - это необходимо для полного удаления из организма ФАМ;
з) инъекционное введение препаратов позволяет оказывать более выраженное влияние на мелкие бронхи;
и) у пожилых лиц пользоваться данными средствами следует с осторожностью (при необходимости выбор останавливают на селективных средствах).
Рационализировать фармакотерапию бронхолитиками - адреностимуляторами можно и с помощью спейсеров. Спейсер - это пластмассовый сосуд грушевидной или цилиндрической формы, выступающий в роли насадки на баллон- ингалятор. Вдыхание препарата осуществляется через спейсер (с его другого конца). Поступают так: вначале 1-2 дозы средства «вводят» в спейсер, а затем осуществляют вдох из него. Это позволяет:
а) снизить до минимума отложение средства на слизистой ротовой полости и голосовых связках;
б) улучшить координацию вдоха и ингаляции;
в) исключить холодовое воздействие фреона;
г) обеспечить более равномерное распределение вдыхаемое препарата в дыхательных путях.
Оптимальный выбор b2- адреностимулятора можно осуществить следущими способами:
1) С помощью фармакологических проб на фоне пневмотахиметрического (скорость вдохи и выдохи) и спирографического контроля. Увеличение ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 сек.) более чем на 15% от исходного говорит об обратимости обстукции и эффективности препарата.
2) У лиц склонных и аритмиям вышеуказанные мероприятия проводятся на фоне суточного могиторирования ЭКГ.
3) Для определения сроков введения препарата изучают суточный профиль бронхиальной обстукции с помощью пикфлуометров (пневмотахиметрия выдоха).