Факторы, обусловливающие толерантность.

В тимусе выявлен гормон, оказывающий иммунодепрессивное влияние и способствующий развитию толерантности. Тимэктомия благоприятствует возникновению аутоиммунных процессов. Это позволяет считать, что тимус является основным местом формирования толерантности.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

 

Иммунологическая толерантность –специфическая иммунологическая неотвечаемость, представляет собой явление обратное иммунологическому ответу. Иммунологическая толерантность (терпимость) является основой для понимания того, почему иммунная система в норме не развивает иммунный ответ против антигенов собственного организма. Строго говоря, иммунная система организма находится в состоянии толерантности по отношению к маркерам клеток и тканей данного организма. Вместе с тем очень малые количества антител против многих антигенов обнаруживаются в крови практически всех здоровых индивидуумов. Предполагается, что клетки, способные вырабатывать антитела в организме есть, но их или очень мало, или их активность супрессирована.

Первая из гипотез, предложенная Ф.Бернетом в 1957 году, состояла в том, что иммунологическая толерантность – это отсутствие клона клеток, способных распознавать данный антиген; если подобные клетки возникают, то они элиминируются избытком циркулирующего в крови аутоантигена.

Ф. Бернет полагает, что толерантность к собственным тканям приобретается тимоцитами в результате элиминации (ликвидации) в тимусе клонов лимфоцитов, способных реагировать на собственные антигены.

Элиминация клеток-предшественников, связавших большое количество антигена, осуществляется вследствие фагоцитоза или их лизиса при участии комплемента.

Возможно, толерантность достигается тем, Что специфические клоны в присутствии антигена дифференцируются до конечных клеток без пролиферации, что приводит к их истощению.

Вторая группа гипотез предполагает, что лимфоциты, способные развивать иммунный ответ против клеток и тканей собственного организма, есть также как и против любых экзогенных антигенов. Однако они блокированы избытком аутоантигенов или их активность сдерживается специальными клетками супрессорами, в частности Т-супрессорами.

«Срыв» толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену представляет собой ту или иную форму аутоиммунного заболевания.

В 1945 году Р.Оуэн при наблюдении дизиготных телят-двоен открыл явление эритроцитарной мозаики. Таким телятам можно было переливать кровь не только своей группы, но и той, что была у второго теленка из двойни. При этом явлений гемотрасфузионного шока не развивалось.

1953 год по праву считается годом открытия и понимания принципиально нового иммунного явления. Это открытие связано с экспериментами М.Гашека на эмбрионах птиц и П.Медавара на эмбрионах мышей. Эмбрионы на внедрение антигенов реагируют отлично от взрослых особей, развивающийся из них организм теряет после рождения способность отвечать выработкой антител на данные антигены и активно отторгать их: иммунная система признает «своими» антигены, контактировавшие с ней в период эмбрионального развития.

Таким образом иммунологическая толерантностьпредставляет собой состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реактивности.

Современная точка зрения на иммунологическую толерантность включает следующие моменты:

Иммунологическое молчание, то есть отсутствие реакции на антиген, потому что рядом с антигеном отсутствуют белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II, а они отсутствуют по той причине, что на такой «свой» антиген не реагируют иммунокомпетентные клетки и макрофаги, несущие на своей мембране белки МНС класса II.

Срабатывает механизм отрицательной селекции, потому как контакт иммунной системы с антигеном в эмбриональный период, период ее развития и созревания, приводит соответствующий (несущий на своей поверхности специфические рецепторы) клон лимфоцитов к гибели.

И, наконец, Т-супрессоры могут поддерживать развившуюся толерантность.

Это состояние характеризуется следующими основными признаками:

- индукция иммунологической толерантности развивается под влиянием субстанций антигенной природы;

- толерантность иммунологически специфична, то есть распространяется только на те антигены, которыми индуцирована. По отношению к прочим антигенам толерантный организм отвечает выработкой антител и другими иммунологическими реакциями;

- возможны различные степени развития толерантности. Толерантность считается высоко выраженной, если кожные трансплантаты от соответствующего донора живут более 100 дней, частичной – 60-90 дней и слабовыраженной – менее 60 дней.

Адаптивный период- период, на протяжении которого наиболее успешно может быть создана толерантность.

У овец и кроликов адаптивный период заканчивается до рождения, у мышей, крыс, собак, кур, индюшек, уток адаптивный период продолжается в течение 1-5 дней после рождения.

Понятие адаптивный период весьма относительно. С увеличением дозы антигена этот период может быть продлен неопределенно долго. Существует ряд приемов создания толерантности во взрослом организме.

Степень чужеродности трансплантата.Установлено, что чем больше генетических различий между реципиентом и трансплантатом, тем труднее создать толерантность. Выраженную продолжительную толерантность удается получить в некоторых случаях только между филогенетически родственными видами.

При создании толерантности по отношению к клеткам и тканям того же вида, отличающимся по изоантигенам, основное правило сохраняется: толерантность возникает тем легче, чем больше степень родства между донором и реципиентом.Ведущее значение в этом имеют различия по трансплантационным антигенам. Наиболее эффективное создание толерантности происходит в отношении тканей мышей, отличающихся по слабым локусам гистосовместимости.

Значение дозы и длительности циркуляции антигена. Толерантность и степень ее выраженности зависит от количества клеток, введенных новорожденным животным. При введении 1 миллиона клеток селезенки на 1 г массы толерантность развивается у 25% новорожденных животных; при введении 2,5 миллионов – у 75%; а при введении 5 миллионов – у 100% мышей. Это связано с тем, что генетически отличающиеся клетки приживают, дают клоны, являющиеся постоянным источником антигенного стимулирования (образуются биологические химеры).

Состояние толерантности к чужеродным белкам или эритроцитам продолжается до тех пор, пока в организме в организме реципиента сохраняется данный антиген. Это состояние может быть продлено путем повторных инъекций антигена. После прекращения инъекций толерантность исчезает вместе с исчезновением антигена.

Адоптивный перенос толерантности. Воспринятая толерантность. Перенос клеток от толерантных животных в другой организм не отменяет их толерантного состояния.

К. Мартинец (1961) переносил от толерантных мышей с прижившейся донорской кожей 5 миллионов селезеночных клеток новорожденным мышам. В 2-х месячном возрасте реципиентам пересаживали кожу от мышей, к тканям которых были толерантны доноры селезеночных клеток. В 19 из 28 случаев наблюдался перенос состояния толерантности.

Индукция толерантности во взрослом организме.

Иммунологический параличвозникает после инъекции взрослым особям большого количества пневмококкового полисахарида. При введении полисахарида в дозе 0,5 мкг развивается иммунный ответ, а при введении 500 мкг, то есть в 1000 раз больше иммунный ответ отсутствует (Л.Фелтон, 1949 – феномен Фелтона).

Иммунологический паралич вызывается также введением животным больших доз растворимых белков. Это явление было описано в 1962 году и получило название феномена Дрессера. Состояние паралича длится до тех пор, пока антиген персистирует ( присутствует) в организме и зависит от дозы антигена. Его можно продлить повторными инъекциями антигена.

Практикуется создание иммунологического паралича к аллотрансплантатам у взрослых организмов при помощи «антигенной перегрузки». Было показано, что аллотрансплантация больших лоскутов кожи обеспечивает большую продолжительность их приживания, чем при пересадке малых лоскутов. Так, например, лоскут кожи размером 2-6 см2 отторгается на 14-й день, а лоскут размером 30-60 см2 отторгается в 50% случаев через 30 и более суток после пересадки.