Лекция №11: «ГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ».

Медицинская генетика изучает закономерности наследственности и измен­чивости человека, а именно: причины возникновения наследственных болезней, характер их наследования в семьях, распространение в популяциях, специфические процессы на клеточном и молекулярном уровне.

Особый раздел составляет клиническая генетика, наследующая вопросы па­тогенеза, клиники, диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней.

В зависимости от уровня, на котором произошло изменение генетического аппарата, выделяют генные и хромосомные болезни.

В основе генных болезней лежат мутации структурных генов. Причиной хро­мосомных болезней служат хромосомные или геномные мутации. К наследствен­ной патологии относят также болезни с наследственным предрасположением. В их развитии решающее значение имеют сочетание генетических и внешних факторов.

Необходимо различать понятия врожденной и наследственной патологии. К врожденным относятся не только наследственные болезни, но и любые болезни, проявляющиеся при рождении. К ним относятся, например, пороки лицевого че­репа (расщелины неба и губы), скелета рук (полидактилия, синдактилия), некоторые пороки сердца и внутренних органов. Причиной этих аномалии может быть патологический мутантный ген, и тогда их наследование прослеживается на родословных. Однако нередко сходные пороки вызывают вредные факторы среды, воздействующие на плод в критические периоды развития того или иного органа. К этим факторам относятся гипоксия плода, острые авитаминозы и вирусные заболевания на ранних стадиях беременности, лекарственные средства.

Медицинская генетика располагает методами, позволяющими установить соот­носительную роль наследственных и средовых факторов при разных проявлениях патологии. Большое значение в возникновении патологии имеет наследственная устойчивость к определенному заболеванию.

 

Генные заболевания наследуются в соответствии с законом Менделя. Характерные признаки аутосомно-доминантных форм наследственных заболеваний:

1)Заболевания встречается в каждом поколении и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Соотношение больных и здоровых в родословной (при большом количестве потомков) приближается к 1:1

2)Пелетрантность заболеваний чаще всего ниже 100%. В том числе ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющийся гетерозиготами, о чем свидетельствует появление болезни у части их детей.

3)Признаки некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя несколько лет после рождения или даже в зрелом возрасте (хорея Гентингтона в 40-45 лет). Аутосомно-рецессивный тип наследования. Для клинического проявления таких заболеваний патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типов браков:

1) Браки, в которых оба родителя гетерозиготные. Риск рождения больного ребёнка в таком браке 25%.

2) Браки, когда оба родители гомозиготы по патологическому гену (встречаются редко).

3) Браки гетерозигот с гомозиготами, чаще всего это кровнородственные браки.

Х – сцепленное наследование. При Х - сцепленном рецессивном типе наследования (гемофилия, мышечная дистрофия) гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. В браке между гетерозиготной женщиной и здоровым мужчиной встречается: 1- больными могут быть только сыновья, 2- соотношение здоровых и больных сыновей 1:1. Х- сцепленный доминантный тип наследования встречается реже. Заболевания проявляются как у мужчин, так и у женщин. В браке больного мужчины со здоровой женщиной наблюдается: 1- все сыновья здоровые, 2- все дочери больные.

В настоящее время известно более 2 тыс. генных заболеваний человека. Это, в основном болезни обмена: аминокислотного, углеводного, липидного, дефекты обмена витаминов, гормонов, ферментов эритроцитов, циркулирующих белков, а также муковисцидоз, ахондроплазия, мышечная дистрофия.

 

Пример заболевания обмена – фенилкетонуруя (ФКУ). Частота 1:10000. Заболевание характеризуется исходом – умственное недоразвитие ребенка, возникает впервые 2-3 года жизни. Клинические проявления развиваются в первые недели жизни: повышенная возбудимость , тремор мышцы, судорожные припадки, альбинизм. Наследуются заболевание по аутосомно-рецессивному типу. В основе болезни лежит недостаточная активность фермента, который катализирует превращение потребляемого с пищей фенилаланина в другую аминокислоту – тирозин. В результате фенилаланин превращается в фенилнировиноградную кислоту, избыток которой выделяется с мочой. Кислота отрицательно действует на ЦНС и развитие ребенка. Без лечения дети погибают в грудном возрасте от печеночной или дыхательной недостаточности.

 

Муковисцедозразвивается уже у новорожденных или детей раннего возраста, проявляясь преимущественно легочной и кишечной патологией. Частота заболевания 1:2500 новорожденных. В основе патогенеза лежит наследственное поражения функционирования желез внешней секреции. Это ведет к воспалительным процессам в органах. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ахондроплазия-наследственное заболевание костной системы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические признаки: низкий рост (до 120см) при сохранении нормальной длины туловища, макроцефалия, резкое укорочение конечностей.

Мышечные дистрофии наследуются по аутосомно-доминантному и Х-с сцепленному доминантному типу. Общие признаки – дистрофические процессы в мышечной ткани, часто с летальным исходом.

 

Заболевание с наследственным предрасположениемотличаются от генных тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов внешней среды. Они составляют до 90% всех хронических не инфекционных болезней человека. Эти заболевания характеризуются следующими признаками: высокой частотой среды населения, клиническим полиморфизмом (от скрытых до резко выраженных проявлений), сходством клинических проявлений у родственников. К заболеваниям с наследственной предрасположенностью (или мультифакториальным) относится: псориаз, сахарный диабет, ревматизм, рак, болезнь сердца, язва, холецистит, шизофрения, хронический алкоголизм и др.

В настоящее время доказано, что реакция организма на лекарственные препараты зависит от индивидуальных различий генотипа. Формирование терапевтического ответа на лекарственное воздействие, изучает индивидуальный раздел генетики – фармакогенетика. Одна из задач фармакогенетики – исследование причин атипичных реакций на лекарственные препараты. Это имеет большое значение для лечения и профилактики различных заболеваний, т.к. у 18-30% больных отмечается побочное действие фармакологических средств. Некоторые мутации являются основой повышенной чувствительностью людей к определённым фактором внешней среды. Вариации ответов различных людей на факторы среды изучают экогенетика. Все мультифакториальные болезни можно рассматривать как примеры из экогенетики человека, так как их развитие является результатом взаимодействием генов и факторов внешней среды.