Сульфаниламиды

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

План лекции

1. Клиническая фармакология сульфаниламидных препаратов.

2. Клиническая фармакология хинолинов и хинолонов.

3. Клиническая фармакология фторхинолонов.

4. Принципы назначения противомикробных препаратов.

Представители группы сульфаниламидов:

1. сульфаниламиды короткого действия (стрептоцид, норсульфа­зол, этазол, уросульфан, сульфадимезин и др.);

2. сульфаниламиды средней продолжительности действия (сульфазин, сульфаметоксазол и др.);

3. сульфаниламиды длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);

4. сульфаниламиды сверхдлительного действия (сульфален, сульфадоксин и др.);

5. сульфаниламиды местного действия:

- для лечения инфекций желудочно-кишечно­го тракта (сульгин, фтазин, фтала­зол);

- для лечения глазных инфекций (сульфацил-натрий, сульфапиридазин-натрий);

- для лечения гнойных ран – сульфаргин, мафенид, альгимаф;

6. комбинированные лекарственные формы сульфаниламидов:

- сульфаметоксазол + триметоприм ® ко-тримаксозол, бактрим, бисептол, берлоцид, гросептол, ориприм, септрин и др.;

- сульфамонометоксин + триметоприм ® сульфатон;

- сульфаметрол + триметоприм ® лидаприм;

- для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона: салазопиридазин, сульфасалазин, салазодиметоксин.

Фармакодинамика:

1.сульфаниламиды – аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в синтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов;

2.попадая в клетку микроба, сульфаниламиды вместо ПАБК вступают в реакцию образования фолиевой кислоты ® синтезируется функционально неактивный аналог фолиевой кислоты ® рост микроорганизма прекращается;

3.при вытеснении сульфаниламидов избытком ПАБК или при преждевременном прекращении приема препаратов ® рост микроорганизмов может возобно­виться ® бактериостатическоедействие;

4.к сульфанилами­дам относительно быстро развивается приобретенная (вторичная) резистентность из-за мутации бактерий и появления у них способности вырабатывать избыточное количество ПАБК и потери проницаемости клеточной оболочки для сульфанила­мидов;

5.сульфаниламиды обладают достаточно широким спектром про­тивомикробного действия:

- подавляют рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (иерсинии, клебсиеллы, сальмонеллы, стрептококки, стафилококки, пневмококки, гонококки, кишечная палочка, шигеллы и т.д.);

- сульфапиридазин и сульфамонометоксин оказывают бактериостатическое действие на хламидии, токсоплазму, протей, нокардии и маля­рийные плазмодии;

- сульфанилами­ды могут стимулировать рост риккетсий.

1.сульфаниламиды в одной лекарственной форме комби­нируют с триметопримом, реже - с пириметамином ® повышение (синергиз­м) противомикробной активности обоих ингредиентов;

2.комбинированные лекарственные формы сульфа­ниламидов обладают более широким спектром противомикроб­ной активности (помимо вышеперечисленных микроорганизмов, они влияют на актиномицеты, аэромонады, гемофильные палочки, легионеллы, пневмоцисты) и лучше переносятся пациентами.

Фармакокинетика:

1. пути введения сульфаниламидов: перорально, в/м (сульфален), в/в (сульфацил, норсульфазол), наружно в виде мазей (стрептоцидовая, сульфатиазола серебра);

2. хо­рошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, кроме СА, применяемых для лечения инфекций ЖКТ;

3. биодоступность – 65 - 90 %, а сульфамонометоксина -70 - 100 %;

4. максимальная концентрация в плазме крови СА короткого действия - через 1 - 2 часа, средней продолжи­тельности действия - через 2 - 4 часа, длительного и сверх­длительного действия - через 4 - 8 часов;

5. кратность приёма СА короткого действия – 4 - 6 раз, средней продолжительности – 3 - 4 раза, дли­тельного действия – 1 - 2 раза, а сверхдлительного действия - 1 раз в сутки;

6. связь с белками плазмы крови – 50 - 90 % (стрептоцид и сульфацил - не бо­лее 20%);

7. могут вытеснять из связи с белка­ми другие лекарственные средства ® проявление их побочных эффектов;

8. легко проникают в ткани и жидкости организма (в легкие, ткани среднего уха, мин­далины, плевральную, синовиальную, асцитическую жидкости);

9. биотрансформация сульфаниламидов происходит в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках (метаболиты сульфаниламидов не обладают противомикробной активностью);

10. при закислении мочи сульфаниламиды могут выпадать в осадок и вызывать повреждение эпителия почечных канальцев;

11. выводятся сульфаниламиды преимущественно путем клубочковой фильтрации;

12. часть сульфаниламидов при­сутствует в моче в виде метаболитов, а часть — в неизмененном виде ® возможно использование СА для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей;

13. сульфаниламиды дли­тельного и сверхдлительного действия выводятся с мочой медленно и сохраняют высокую концентра­цию в плазме крови из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови и интенсивной реабсорбции в почечных канальцах;

14. сульфаниламиды местного действия (невсасывающиеся СА) выводятся преимущественно с калом, их назначают 4 - 6 раз в сутки.

Побочное действие:

1. аллергические реакции (перекрёстная аллергия с другими СА, диуретиками, противодиабетическими препаратами сульфанилмочевины) ® кожнная сыпь, зуд, фотосенси­билизация кожи, реже встречаются стоматиты, конъюнктивиты, узелковый полиартрит, синдром Стивенса-Джонсона;

2. при длитель­ном приеме ® симптомы недостаточности фолие­вой кислоты в организме (диспепсические расстройства - тош­нота, рвота, диарея, анорексия; гипотрофия мышц, нарушения со стороны крови - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения);

3. при закислении мочи ® гематурия, кристаллурия и острая задержка мочи (рекомендуется щелочное питье или прием 5 - 15 г бикарбоната натрия ежедневно в течение всего курса лече­ния сульфаниламидами).

4. у пациентов, страдающих заболеваниями печени, чаще у де­тей младшего возраста, при приеме сульфаниламидов длительно­го и сверхдлительного действия ® гипербилирубинемия; у новорожденных ® метгемоглобинемия ® гипоксия ново­рожденного;

5. невриты, сопровождающиеся мышечной слабостью без потери чувствительности;

6. комбинированные ЛС, содержа­щие триметоприм ® тератогенное действие;

7. во второй половине беременности ® риск развития желтухи у новорожденных.

Противопоказания:

1.гиперчувствительность;

2.токсико-аллергические реакции на сульфаниламиды в анамнезе;

3.гипербилирубинемия (у детей);

4.мочекаменная болезнь;

5.заболева­ния кроветворной системы;

6.декомпенсированная сердечная недо­статочность;

7.беременность и кормление грудью.

Взаимодействие с ЛС других групп:

Не рекомендуются комбинации сульфаниламидов:

1. с левомицетином, парацетамолом, глюкокортикостероидами, эстрогенами, андрогенами, викасолом, никотиновой кислотой, трийодтиронином ® гипербилирубинемия;

2. с ЛС, обладающими нефро- и гематотоксическим действием;

3. с новокаином и новокаинамидом ® метаболизм с образованием парааминобензойной кислоты ® снижение противомикробной активности сульфанил­амидов;

4. с ЛС, являющими­ся слабыми кислотами (ацетилсалици­ловой кислотой, фенацетином, парацетамолом, хинидином, фурадонином, фуразолидоном и др.) ® развитие гемолитической анемии у пациентов с врожденным дефицитом фер­мента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

5. с ЛС, вытес­няемыми сульфаниламидами из их связи с белками (пероральными противодиабетическими ЛС ® гипогликемия, антикоагулянтами непрямого действия ® кровотечения);

6. пациентам с дефицитом фер­мента ацетилтрансферазы ® разви­тие «синдрома красной волчанки» (головная боль, тахикардия, лихорадка, кожная сыпь, выпот в плевральную полость, диспеп­сические расстройства).