Фармакодинамика.
Блокаторы М-холинорецепторов
Представители группы:атропин, платифиллин, ипратропиум бромид, окситропия бромид, тровентол и др.
Неизбирательные М-холинолитики (атропин, платифиллин):
1. системное спазмолитическое действие (расслабление гладкой мускулатуры бронхов, радужной оболочки глаза, ЖКТ, желчевыводящих путей, мочевого пузыря, селезёнки, матки);
2. расширение только крупных и средних бронхов, т.к. большинство М - холинорецепторов расположено в них;
3. вызов тахикардии и повышение потребности сердца в кислороде;
4. снижение давления в правом желудочке сердца и лёгочной артерии;
5. облегчение проведения импульса по атриовентрикулярному узлу и повышение возбудимости миокарда;
6. понижение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых и слёзных желез.
Избирательные М-холинолитики (ипратропиум бромид, окситропия бромид, тровентол):
1. избирательно блокируя М2-холинорецепторы в гладкой мускулатуре бронхов, препятствуют развитию бронхоспазма и избыточному образованию бронхиального секрета;
2. оказывают только местное М-холиноблокирующее действие, практически не всасываясь в кровь, и выпускаются в виде аэрозолей;
3. уменьшают содержание цГМФ в гладкомышечных клетках бронхов и вызывают их расслабление.
Показания:
1. бронхообструктивный синдром на фоне гиперреактивности парасимпатической нервной системы (брадикардия, гипергидроз, красный дермографизм);
2. бронхообструктивный синдром на фоне гиперреактивности бронхов (астма физического напряжения; бронхоспазм, вызванный вдыханием холодного воздуха, пыли);
3. М-холинолитики целесообразно назначать на ночь, т.к. активность парасимпатической нервной системы максимально повышается в ночное время («царство вагуса»);
4. атропин для лечения бронхообструктивного синдрома практически не применяется в силу широкого спектра его фармакологической активности.
Фармакокинетика ипратропия бромида:
5. практически не всасывается с поверхности лёгких и в ЖКТ вследствие плохого растворения в липидах;
6. биодоступность при ингаляционном способе введения не превышает 10% и поэтому препарат оказывает в основном местное действие;
7. действие ЛС начинается через 5 – 25 минут после ингаляции;
8. максимальный эффект через 30 – 180 минут;
9. продолжительность действия – до 6 – 8 часов;
10. всосавшаяся часть ЛС выводится с мочой и частично с желчью.
Побочное действие:
1. местные побочные эффекты для ингаляционных форм (сухость во рту, першение в горле и т.д.);
2. системные побочные эффекты для атропина (сгущение мокроты и «высушивание» слизистой оболочки бронхов, тахикардия и др.);
3. медленное развитие привыкания в отличие от β-адреномиметиков.
Противопоказания:
1. гиперчувствительность;
2. закрытоугольная глаукома;
3. беременность.
Взаимодействие с ЛС других групп.М-холинолитики местного действия целесообразно комбинировать с β2-адреномиметиками и блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, т.к. они являются синергистами.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины)
Представители группы: кофеин, теофиллин и его лекарственные формы (эуфиллин, теобиолонг, дурофиллин ретард, теопек, теотард и др.).
Фармакодинамика:
1. подавление активности фосфодиэстеразы, приводящее к повышению в гладкомышечных клетках цАМФ и, следовательно, к бронходилатации;
2. увеличение числа А2-пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов и блокирование активности А1-пуринергических рецепторов, что обуславливает бронходилатацию;
3. вышеуказанные действия приводят к проявлению широкого спектра фармакологической активности теофиллина:
- устранение бронхоспазма;
- стабилизация мембран тучных клеток, что препятствует выделению медиаторов аллергии;
- уменьшение секреции бронхиальных желез;
- улучшение сократительной способности «истощённой» диафрагмы;
- усиление синтеза катехоламинов корой надпочечников;
- системное расширение сосудов, приводящее к понижению давления, в т.ч. в малом круге кровообращения;
- расширение коронарных сосудов (возможно развитие феномена коронарного обкрадывания);
- мягкое диуретическое действие путём увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции воды;
- увеличение силы и ЧСС и, следовательно, повышение потребности миокарда в кислороде;
- возбуждение дыхательного центра, улучшение функции дыхательных мышц и вентиляции лёгких.
Показания:
1. профилактика приступов бронхиальной астмы пероральным приёмом метилксантинов;
2. профилактика ночных приступов удушья путём приёма пролонгированных лекарственных форм;
3. купирование приступа бронхиальной астмы и лечение астматического статуса путём парентерального введения ЛС.
Фармакокинетика:
1. метилксантины хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность при пероральном приёме составляет 90 – 100%;
2. максимальный эффект при приёме внутрь достигается через 60 – 90 минут и сохраняется 4 – 5 часов (режим приёма 4 – 6 раз в сутки до еды);
3. максимальная концентрация ЛС в крови при ректальном введении достигается через 3 – 4 часа;
4. максимальный эффект пролонгированных форм теофиллина достигается в течение 3 – 6 часов и поддерживается в течение 12 – 24 часов;
5. при в/м введении 24% раствора эуфиллина от 5 до 25% ЛС выпадает в осадок в месте инъекции, при этом в/м инъекции болезненны;
6. целесообразно использовать 2,4% раствор эуфиллина для в/в введения (перед введением ампулу необходимо подогреть до температуры тела, а растворять следует только в изотоническом растворе хлорида натрия, т.к. 5% раствор глюкозы замедляет биотрансформацию в печени);
7. метилксантины метаболизируются в печени и выделяются с желчью;
8. ЛС имеют узкую терапевтическую широту, в силу чего дозу препарата для каждого конкретного больного требуется подбирать строго индивидуально, в противном случае высок риск развития побочных эффектов.
Побочное действие:
1. При терапевтической концентрации ЛС в крови - проходящий «кофеиноподобный» эффект (головная боль, головокружение, сердцебиение, тошнота, тремор конечностей, нарушение сна).
2. При незначительном превышении терапевтической концентрации – усиление силы и ЧСС, тахиаритмия, повышение потребности миокарда в кислороде.
3. При значительном превышении терапевтической концентрации – признаки перевозбуждения ЦНС (тошнота, рвота, нарушение сна, бред, галлюцинации, судороги).
4. Кровавая рвота и понос вследствие увеличения проницаемости сосудистой стенки и понижения агрегации тромбоцитов;
5. Острая сердечная недостаточность с отёком лёгких.
Противопоказания:
1. гиперчувствительность;
2. геморрагический инсульт;
3. кровоизлияния в сетчатку глаза;
4. острый инфаркт миокарда;
5. выраженный атеросклероз коронарных артерий;
6. беременность;
7. кормление грудью.
Взаимодействие с ЛС других групп:
1. не рекомендуется назначать метилксантины совместно с ингибиторами их метаболизма в печени (циметидином, эритромицином, антагонистами кальция, фторхинолонами, пероральными противозачаточными средствами);
2. требуется коррекция дозы метилксантинов при совместном назначении с индукторами их метаболизма в печени (дифенином, карбамазепином, фенобарбиталом, рифампицином, изопротеренолом);
3. не следует назначать препараты лития и пиридоксин совместно с метилксантинами, т.к. последние усиливают их метаболизм в печени;
4. неизбирательные β-адреноблокаторы уменьшают бронхолитическую активность метилксантинов, поэтому их комбинация не рациональна;
5. симпатомиметик эфедрин повышает токсичность теофиллина;
6. противопоказано совместное применение метилксантинов и сердечных гликозидов ввиду возможности развития интоксикации сердечными гликозидами;
7. рационально комбинировать метилксантины с селективными β2-адреностимуляторами, т.к. это приводит к усилению их бронхолитического эффекта и позволяет использовать β2-адреностимуляторы в меньших дозах.
Контрольные вопросы:
1. Дайте определение бронхообструктивному синдрому.
2. Укажите виды фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.
3. Назовите основные группы бронхолитических средств.
4. Сформулируйте основной механизм действия адреностимуляторов.
5. Назовите побочные эффекты адреностимуляторов.
6. Расскажите о фармакодинамических особенностях М-холиноблокаторов.
7. Назовите современные М-холинолитики и способы их введения.
8. Укажите фармакодинамические особенности метилксантинов.
9. Сформулируйте показания для назначения метилксантинов.
Лекция №3
ТЕМА: «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА:
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ,
БЛОКАТОРЫ Н1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ»