Мощность источника света

Потенциометрический метод имеет преимущества по срав­нению с колориметрическим, он более точен и имеет меньше ограничений, связанных с присутствием в растворе окисли­телей или восстановителей, с белковой или солевой ошибка­ми. Потенциометрический метод в отличие от колориметри­ческого может применяться для определения рН в окрашенных, мутных или гелеобразных растворах.

Стерильность. Образцы готовых лекарствен­ных средств отбирают для контроля от каждой серии в количест­вах, зависящих от вида стерилизации и числа единиц (ампул, флаконов и т. д.) в серии. В случае, если лекарственное средство стерилизуют насыщен­ным паром при избыточном давлении 0,11 + 0,02 МПа (1,1 + 0,2 кгс/ см²) и температуре (121 + 1) °С, образец состоит из 10 единиц. При других видах стерилизации минимальное ко­личество образцов для анализа определяют по формуле п = 0,, где п - число единиц в образце, а N - число единиц в исследуемой серии препарата, при этом п должно быть не менее 3 и не более 40.

Испытание лекарственного средства на стерильность проводят с использованием фильтрационной установки. Испытуемое лекарственное средство растворяют или суспен­дируют (если в этом есть необходимость) в соответствующей стерильной жидкости и полученный раствор или суспензию пропускают через стерильную мембрану. После отмывания мембраны ее извлекают, разрезают стерильными ножницами пополам и одну половину помещают в колбу со 100 мл тиоглеколевой среды, вторую – в колбу со 100 мл среды Сабуро. Питательные среды с помещенными в них фильтрами выдерживают при температуре от 30 до 35ºС (тиогликолевая среда) и от 20 до 25ºС (среда Сабуро) в течение 7 суток при ежедневном просмотре. Посевы просматривают в рассеянном свете ежедневно и по окончании периода инкубации. Наличие роста микроорганизмов в питательных средах оценивают визуально по появлению мутно­сти, пленки, осадка и других макроскопических изменений. Выяв­ленный рост микроорганизмов необходимо подтвердить микроскопированием мазков, окрашенных по Граму. Испытуемый препарат считают удовлетворяющим требова­ниям испытания на стерильность при отсутствии роста микроорганизмов. При обнаружении роста хотя бы в одной пробирке (колбе, флаконе) его подтверждают микроскопированием и пов­торяют испытание на таком же количестве образцов, как и в пер­вый раз. При отсутствии роста микроорганизмов при повторном посеве испытуемый препарат считают удовлетворяющим требова­нию испытания на стерильность. В случае роста микроорганизмов при повторном посеве, морфологически сходных с микроорганизмами, выявленными в первичном посеве, испытуемый препарат ­ считают нестерильным.

Токсичность.Испытание проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 г, на которых ранее не проводили никаких испыта­ний.

За 24 ч до испытания и во время его проведения животные должны находиться в помещении с постоянной температурой. За 2 ч до взвешивания и отбора животных для проведения испыта­ний у них отбирают корм и воду.

Каждую серию препарата испытывают на 5 мышах. Раство­ритель, концентрация раствора (тест-доза) и способ введения указаны в частных статьях.

Раствор препарата, подлежащего испытанию, подогревают до 37° С и в объеме 0,5 мл вводят в хвостовую вену мыши со ско­ростью 0,1 мл/ с, если в частной статье нет других указаний.

Если в частной статье предусмотрен иной путь введения пре­парата мышам, объем раствора, вводимого в брюшную полость, под кожу или в желудок, может быть увеличен до 1 мл. Введение в желудок производят шприцем посредством инъекционной иглы, на конце которой имеется наплавленная олива, или при помощи другого приспособления, обеспечивающего поступление раствора или взвеси препарата в желудок.

Наблюдение за животными ведут в течение 48 ч, если в част­ной статье нет других указаний.

Препарат считают выдержавшим испытание, если в течение предусмотренного срока наблюдения не погибнет ни одна из по­допытных мышей.

В случае гибели одной мыши опыт повторяют на 5 мышах массой 20±0,5 г; в случае гибели при первоначальном испытании двух мышей повторное испытание проводят на 15 животных. Если при повторном испытании ни одна мышь не погибнет, т. е. суммарная­ гибель животных в двух опытах не превысит 10 %, препарат считается выдержавшим испытание. В противном случае препарат бракуют.

Для испытания на токсичность отбирают по 2 флакона или ампулы от каждой серии, содержащей не более 10000 флаконов или ампул. При количестве в серии флаконов или ампул более 10000 отбирают по 3 флакона или ампулы от каждой серии. Для проведения испытания из отобранных флаконов или ампул готовят общий раствор (смешанная проба). Общее количество отобран­ного лекарственного средства должно быть достаточным для про­ведения трех полных испытаний.

Пирогенность.Испытанию подлежат все лекарственные средства для парен­терального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и более, а также при меньшей дозе, если есть указание в частной статье.

Испытание проводят на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, массой 2-3,5 кг, содержавшихся на полноценном рационе. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Колебания температу­ры не могут превышать +3°С. При уборке клеток и взвешивании животных их оберегают от возбуждения (избегать шума и резких движений) .

В течение недели, предшествующей опыту, кролики не долж­ны терять в массе. Взвешивание их проводят до дачи корма не менее 3 раз через день. Животные, теряющие в массе, к опыту не пригодны. В течение 3 суток перед испытанием у каждого подо­пытного кролика измеряют температуру. Измерения проводят ежедневно утром до дачи корма при помощи медицинского ртут­ного или электротермометра, позволяющего определить темпера­туру с точностью до 0,1° С. Датчик термометра вводят в прямую кишку на глубину 7-9 см (в зависимости от массы кролика) за внутренний сфинктер на время, необходимое для достижения максимальной температуры. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5°С. Животные с бо­лее высокой или более низкой температурой для опыта непри­годны. Кроме того, кроликов, впервые предназначаемых для испытания лекарственных средств, проверяют на реактивность путем внутривенного введения 10 мл/кг 0,9 % стерильного непи­рогенного раствора натрия хлорида. В случае изменения температуры у кроликов более чем на +0,4°С животные считаются непригод­ными для опыта.

Не позднее чем за 18 ч до опыта кроликов переводят в поме­щение, в котором осуществляют испытание на пирогенность. Оно должно проводиться в отдельной комнате с постоянной темпера­турой, не отличающейся от температуры помещения, в котором кролики постоянно содержались до опыта, более чем на +2° С, и с колебаниями во время испытания, не превышающими 2°С, изолированной от шума, в спокойной обстановке. Вечером нака­нуне опыта у животных отбирают остаток корма. До и во время опыта животные корма не получают (воду дают без ограни­чения) .

Если нет других указаний в частной статье, для испытания отбирают не менее 2 флаконов или ампул от каждой серии, со­держащей от 1000 до 10000 флаконов или ампул. При количе­стве в серии флаконов или ампул более 10 000 отбирают по3 флакона или ампулы от каждой серии. Из отобранных флако­нов или ампул готовят общий раствор (смешанная проба). От серии, содержащей до 1000 флаконов или ампул, для испытания отбирают по 1 флакону или ампуле.

Вода для инъекций или другие применяемые растворители, а также шприцы и иглы должны быть стерильными и непироген­ными. Испытуемые лекарственные средства должны быть сте­рильными. Их вводят кроликам в ушную вену. Другие пути вве­дения указывают в частной статье на лекарственное средство. Для каждого кролика берут отдельную иглу. Растворы испы­туемых лекарственных средств, подогретые до 37°С (при отсут­ствии других указаний в частных статьях), вводят в количествах и растворителях, предусмотренных соответствующими частными статьями. Для испытания на пирогенность воды для инъекций предварительно готовят из нее изотонический 0,9 % раствор натрия хлорида. Натрия хлорид должен быть стерильным и не­пирогенным. Количество вводимого изо­тонического 0,9 % раствора натрия хлорида составляет 10 мл на 1 кг массы кролика. Все количество раствора, предварительно нагретого до 37° С, вводят в течение 2 мин.

Испытуемый раствор проверяют на 3 кроликах. Группа долж­на состоять из животных, близких по массе (отличающихся не более чем на 0,5 кг). Перед введением раствора у кролика дваж­ды с интервалом 30 мин измеряют температуру. Различия в по­казателях температуры не должны превышать 0,2° С. В против­ном случае кролик для испытания не используется. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. Раствор вводят не позднее чем через 15--30 мин после послед­него измерения температуры.

Последующее измерение температуры при внутривенном вве­дении испытуемого раствора проводят 3 раза с промежутками в один час. При других путях введения - 5 раз с промежутками в один час, если в частной статье нет других указаний.

Воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4° С. Если эта сумма превы­шает 2,2° С, то воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными. В случаях, когда сумма повы­шений температуры у 3 кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2° С, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений темпе­ратуры у всех 8 кроликов не превышает 3,7° С. Если же эта сум­ма равна 3,8° С или больше, воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными.

Если в частной статье на лекарственное средство нет других указаний, случаи понижения температуры у кроликов принимают за нуль.

Кролики, бывшие в опыте, могут быть использованы для оп­ределения пирогенности повторно, но не ранее чем через 3 сут, если введенный им до этого раствор лекарственного средства или вода для инъекций были непирогенными. Если же введенный раствор лекарственного средства или вода для инъекций оказа­лись пирогенными, кролики могут быть использованы для даль­нейших опытов через 2 нед. При повышении температуры у кро­ликов в подобных случаях на 1,2° С и более они используются через 3 нед. Если исследуемые вещества обладают антигенными свойствами, то одних и тех же кроликов нельзя использовать для испытания повторно (если нет специальных указаний в част­ной статье).

 

Испытание на механические включения лекарственных средств.Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы в виде ворсинок (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в растворах. Другие твердые частицы не допускаются. Контроль проводится визуальным методом невооруженным глазом на черном и белом фо­нах. Зона контроля при просмотре должна быть освещена электрической лампой накаливания или лампой дневного света соответствующей мощно­сти в зависимости от степени окраски растворов или материалов упаковки согласно таблице 2.

Таблица 2

Окраска	Электрическая лампа накаливания, Вт	Лампа дневного света, Вт
Бесцветные
Окрашенные или опалесцирующие

 

В группу "Окрашенные" включают бесцветные растворы в емкос­тях из светозащитного .стекла и окрашенные растворы в емкостях из бес­цветного стекла, а также растворы в емкостях из прозрачных полимерных материалов и опалесцирующие растворы

Контролер должен иметь зрение единицу. При необходимости коррекция зрения произво­дится очками. Состояние зрения контролера должно проверяться врачом окулистом не реже одного раза в 6 мес, о чем должна быть отметка в ме­дицинской карточке (книжке).

Для снятия усталости глаз при просмотре через каждые 1,5-2 часа работы устанавливают 10-минутный перерыв.

Расстояние от глаз контролера до объекта контроля должно быть в пределах 25-30 см. Глаза контролера должны быть защищены от попадания света не­посредственно от источника освещения, линия зрения должна быть на­правлена несколько книзу при вертикальном положении головы. Для проведения контроля поверхность ёмко­стей должна быть чистой и сухой. Для просмотра необходимо взять в руку не более 5 ёмкостей из стекла за горловину и не более 7-8 ёмкостей из про­зрачных полимерных материалов за колпачки, внести их в зону конт­роля "вверх донышками" и просмотреть на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, перевести ёмкости в положение "вниз донышками" и вторично просмотреть на черном и белом фонах.

Время просмотра одной емкости из стекла должно быть 3-5 с, группы емкостей – 8-10 с, а из полимерных материалов – не менее 15 с.

Для этого из серии отбирают 1% единиц продукции, но не менее 50 емкостей. Вслучае обнаружения ворсинок фиксируется их число в каждой единице контролируемой продукции. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 производят повторный контроль на удвоенном количестве емкостей. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 серия полностью бракуется.

Качество продукции во флаконах определяется по коэффици­енту дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число ворсинок из взятых на вторичный просмотр единиц продукции.

Серия во флаконах считается годной, если коэффи­циент дефектности не превышает 1,5.

Определение средней массы сухих лекарственных средствдля парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответ­ствующим растворителем и сушат при температуре 100-105° С в течение одного часа. Сосуд и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.

Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы, указанной в разделе «Состав на одну упаковку», дол­жно соответствовать табл.2, но не превышать +15%. Если в двух сосудах отклонение превышает допустимое, но не более +15 %, определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не должно быть отклонения более допустимого в табл.2.

Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно превышать +5 % от указанного в частных статьях номинального количества.

Однородность дозирования.Испытаниепроводитсядля стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее. Испытанию подвер­гают содержимое 10 сосудов порознь по методикам количествен­ного определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинально­го более чем на + 15 %. Если не более чем в одном сосуде от­клонение превышает +15 %, но не более +25 %, проводят до­полнительное испытание в 20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более + 15 % не должно быть ни в од­ном из 20 сосудов.

Суспензиидля парентерального применения после встряхива­ния не должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных статьях нет других указаний. Суспензия должна сво­бодно проходить в шприц через иглу №0840, если нет других указаний в частных статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.

Маркировка.На каждой ампуле (сосуде) указывают назва­ние лекарственного средства, его концентрацию или активность, объем или массу, номер серии.

Хранение.В упаковке, обеспечивающей стабильность пре­парата в течение указанного в частных статьях срока годности.

 

Таблица 3