Клиническая фармакология

гипертонической болезни (артериальной гипертензии)

/Клиническая фармакология антигипертензивных средств/

Антигипертензивные средства –средства, понижающие повышенное артериальное давление.

К артериальным гипертензиям относят различные заболевания, сопровождающиеся стойким повышением системного артериального давления.

По этиопатогенезу выделяют первичную форму гипертензии – собственно гипертоническую болезнь и вторичные – симптоматические артериальные гипертензии.

Выделяют следующие симптоматические АГ:

1. Почечная:

– реноваскулярная – возникает, как правило, при атеросклерозе почечных артерий, их тромбозе и эмболии, а также при сдавлении почечных артерий извне.

– ренопаренхиматозная – односторонняя и двухсторонняя; одно– (хронический пиелонефрит, МКБ, травма почки, злокачественная опухоль, болезнь пересаженной почки и т.п.); двух– (острый и хронический гломерулонефрт, хронический пиелонефрит, диабетический склероз, передозировка ЛС (например, НПВС – фенацетина и др.)

2. Эндокринные АГ (надпочечниковые, гипофизарные, тиреоидные, паратиреоидные и др.)

3. Гемодинамические (кардиоваскулярные) АГ, возникающие вследствие недостаточности клапанов аорты, атеросклероза аорты, открытого Баталлова (артериального) протока, врожденной и травматической аневризмы, застойной сердечной недостаточности и т.д.

4. Нейрогенные АГ, возникающие вследствие травмы и опухоли мозга. Атеросклероза сонных и позвоночных артерий, энцефалита.

5. Симптоматические АГ при поздних токсикозах беременных.

6. Симптоматические АГ, возникающие при экзогенных воздействиях на организм: отравлении (например, свинцом, таллием и т.д.), передозировке ЛС (например, ГКС, противозачаточных ЛС, принимаемых перорально), употреблении продуктов, содержащих тирамин (какао, шоколад, орехи, цитрусовые, сыры, яйца, сельдерей, помидоры, жирная пища, острые, копченые блюда, консервы) на фоне лечения ингибиторами МАО (ингибиторов моноаминоксидазы, применяются для лечения депрессии, некоторых тревожных расстройств и других болезней – инказан, ниаламид и др.), инфекционных заболеваниях (например, ЦНС или почек), тяжелых ожогах.

 

Диагностика истинной гипертонической болезни осуществляется путем исключения вторичных АГ. Учитывают наличие у больного головокружений, шума в голове и ушах, различных нарушений зрения, боли в области сердца и нарушений сердечного ритма, головной боли.

 

Этиопатогенез гипертонической болезни. Причины формирования ГБ с достоверностью не установлены, хотя отдельные звенья патогенеза этого заболевания известны. Большое значение в развитии ГБ имеет нарушение функции центральных механизмов регуляции артериального давления. Развитию ГБ способствует сочетание ряда внешних (стрессовые ситуации, чрезмерное нервное напряжение) и внутренних (наследственно-конституционные особенности) факторов. Центральным звеном патогенеза ГБ является возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы и гиперсекреция катехоламинов, повышающих АД. При этом может включаться почечный фактор, связанный с ишемией почек, что сопровождается увеличением продукции ренина.

Ренин, влияя на ангиотензин, продуцируемый в печени, переводит его в неактивный в гемодинамическом отношении ангиотензин I. Под влиянием специального ангиотензинпревращающего (конвертирующего) фермента происходит превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который являясь мощным вазоконстриктором, повышает АД. Кроме того, ангиотензин II потенцирует действие норадреналина и способствует задержке натрия и воды в организме. Задержка натрия усугубляется повышением синтеза альдостерона под влиянием ренина. Накопление натрия хлорида в стенке артериол повышает их чувствительность к катехоламинам и отечности, что способствует росту периферического сопротивления току крови.

Патогенетическая фармакотерапия АГ направлена на снижение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления, подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, подавление активности катехоламинов, понижение чувствительности барорецепторов, восстановление в крови и стенках сосудов нормального уровня электролитов, особенно ионов Nа, обратное развитие гипертрофии левого желудочка сердца.

 

Существует много вариантов оценки тяжести АГ, однако сейчас наиболее широкое применение находит классификация ГБ в зависимости от уровня АД, принятая в 1992 г., в соответствии с которой выделяют следующие категории:

 

	Систолическое АД (мм.рт.ст.)	Диастолическое АД мм.рт.ст.
Нормальное АД	<130	<85
Высокое нормальное АД	130-139	85-89
I стадия («мягкая»)	140-159	90-99
II стадия (умеренная)	160-179	100-109
III стадия (тяжелая)	180-209	110-119
IV стадия (очень тяжелая)	>210	>120

 

Крайне важно правильное измерение АД:

- измерение проводится в положении пациента лежа, сразу после пробуждения, или сидя. Это особенно важно учитывать у пожилых лиц и больных сахарным диабетом из-за склонности к ортостатической гипотензии.

- систолическое АД определяется по появлению 1го тона, диастолической – по полному исчезновению тонов.

- АД измеряется 3 раза с промежутком 2-3 мин. Из полученных данным выбирается наименьшее значение.

 

Течение ГБ у многих больных осложняется гипертоническими кризами.

Гипертонический криз – резкий подъем АД, который сопровождается соответствующей клинической симптоматикой.

Для ранних стадий ГБ характерны кризы, связанные с выбросом в кровь адреналина (кризы первого типа). Клинически они проявляются дрожью, сердцебиением, головной болью, общим возбуждением. Длится криз от нескольких минут до нескольких часов. После криза отмечается полиурия.

Кризы второго типа, вызванные выбросом норадреналина, встречаются на поздних стадиях гипертонической болезни. Они проявляются сильной головной болью в затылочной области, тошнотой, рвотой, «летающими мушками» перед глазами, темными пятнами, иногда непродолжительной слепотой. В целом, эти жалобы называются синдромом гипертонической энцефалопатии. Во время криза может развиться нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, сердечная астма. Криз продолжается от нескольких часов до нескольких суток.

Наклонность к кризам особенно свойственна больным с неврозами. Такие больные высоко чувствительны к резким изменениям погодных факторов. У женщин кризы возникают на фоне гормональных расстройств.

 

√ В настоящее время к группе препаратов «первого ряда» при лечении ГБ относят:

- мочегонные ЛС (тиазидные, «петлевые» диуретики, частично – калийсберегающие)

- антагонисты ионов Ca (предпочтение группе нифедипина пролонгированного действия – амлодипин, нитрендипин, исрадипин и др.)

- α- и β- адреноблокаторы, в т.ч. гибридные

- ингибиторы АПФ

- блокаторы ангиотензин II рецепторов

- вазодилататоры (расширяющие сосуды)

Широко применявшиеся ранее для лечения АГ препараты из группы симпатолитиков (например, резерпин), ганглиоблокаторов (например, апрессин) и др. в настоящее время имеют лишь вспомогательное значение и применяются по узким показаниям.

В мировой практике принята ступенеобразная фармакотерапия больных с АГ. У большинства больных мягкой и умеренной гипертонией на первой ступени используется монотерапия бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, или диуретиками. Постепенно увеличивая дозу препарата можно добиться хорошего гипотензивного эффекта: снижение диастолического пртеариального давления до 90 мм.рт.ст. и ниже или на 10% от исходного. На второй ступени, вслед за монотерапией одним препаратом, используют комбинацию 2-3 лекарственных средств с различным механизмом действия.

 

Диуретики. Лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование, за счет снижения обратного всасывания натрия и воды.

Тиазидовые диуретики. Хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2х кратно в первой половине дня. Продолжительность гипотензивного эффекта 18-24 часа. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Тиазидовые диуретики обладают кальций сберегающим действием, их можно назначать при остеопорозе. Противопоказаны при подагре, сахарном диабете.

Гипотиазид. Выпускается в таб. по 25 и 100 мг.

Арифон в дополнение к мочегонному эффекту обладает также эффектом периферической вазодилатации. В таблетке содержится 2,5 мг. препарата.

Калийсберегающие мочегонные. Уменьшают АД за счет снижения объема жидкости, находящейся в организме больного, что сопровождается общим снижением периферического сопротивления.

Амилорид от 25 до 100 мг./сут в 2 прием в течение 5 суток.

Триамтерен назначается аналогично.

Верошпирон в настоящее время для лечения АГ используется редко. При длитльном приеме возможно нарушение пищеварения, развитие геникомастии, особенно у стариков.

Петлевые диуретики. Являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый непродолжительных эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше, чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. К ним быстро наступает толерантность, поэтому их применяют при ургентных (представляющих угрозу для жизни больного и требующих неотложных лечебных мероприятий) состояниях: отек легких, гипертонический криз.

Фуросемид 40 мг. Применяется внутрь; для парентерального введения применяется лазикс в той же дозировке.

Антагонисты кальция. Блокируют поступление ионов кальция в мышечную клетку периферических артерий. Это ведет к системному расширению артериальных сосудов, снижению периферического сопротивления и систолического АД.

Различают антагонисты кальция первого и второго поколения.

Препараты первого поколения применяются в виде быстрорастворимых таблеток только для купирования гипертонического криза. Это связано с тем, что длительный прием приводит к кумуляции основного действующего вещества. Клинически это проявляется гиперемией кожных покровов, лица, шеи, головной болью, запорами. То есть препараты ухудшают качество жизни и больной отказывается их принимать. Кроме того, они увеличивают риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти в 4 раза. Поэтому по экстренным показаниям применяют только нифедипин под язык. Препараты коринфара применяться не должны!

Антагонисты кальция второго поколения отличаются более длительным действием (12-24 часа) после однократного приема и специфичным воздействием на отдельные органы и сосуды. Наиболее перспективный в этой группе Норваск – таб. по 10 мг. 1 раз в сут.

У всех представителей антагонистов кальция второго поколения к основному названию добавлена приставка ретард. Это капсулы с двухфазным выделением действующего вещества. Противопоказаны при заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся нарушением всасывания (болезнь Крона).

Преимущества:

- прием пищи не влияет на их всасывание;

- у пожилых не требуется снижение дозы;

- не противопоказаны при почечной и печеночной недостаточности;

- не вызывают привыкания, т.е. не требуют корректировки назначенной дозы;

- при пропуске очередной дозы 70% эффекта предыдущей сохраняется;

- вызывают уменьшение гипертрофии миокарда;

- увеличивают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию.

Противопоказаны при:

- беременности (тератогенное действие);

- тяжелом запоре;

- хронической СН;

- синусовой тахикардии, экстрасистолии;

- брадиаритмии;

Блокаторы β-адренорецепторов. Основными показаниями к назначению препаратов данной группы являются стенокардия, артериальная гипертония и нарушение ритма сердца.

Различают β-адреноблокаторы кардионеселективного действия, блокирующие β₁- и β₂- адренорецепторы и кардиоселективные, имеющие β₁-ингибирующую активность.

В результате блокады β-рецепторов сердца падает сократительная способность миокарда, снижается ЧСС, уменьшается уровень систолического, а затем и диастолического давления. Кроме того, низкое периферической сосудистое сопротивление, обусловленное приемом β-блокаторов, поддерживает гипотензивный эффект в течение длительного времени. Привыкания к β-блокаторам не наступает. Стабильный гипотензивнй эффект нступает через 2-3 недели.

Побочные действия β-блокаторов проявляются брадикардией, антриовентикулярной юлокадой, артериальной гипотензией, нарушением половой функции у мужчин, могут возникнуть сонливость, головокружение, слабость.

β-блокаторы противопоказаны при брадикардии (менее 50 уд./мин.), тяжелой обструктивной дыхательной недостаточности, язвенной болезни, сахарном диабете, беременности.

К неселективным β-блокаторам относится анаприлин. Действует непродолжительно, поэтому нужно принимать 4-5 раз в сутки. При подборе оптимальной дозы следует регулярно измерять АД и ЧСС. Отменять следует постепенно, так как резкое прекращение приема препарата может вызвать синдром отмены и развитие инфаркта миокарда.

Кардиоселективный препарат – спесикор.

Исходя из возможных побочных эффектов β-блокаторов лечение следует проводить под контролем ЧСС, которое измеряется через 2 ч. после приема очередной дозы и не должно быть меньше 50-55 уд./мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов: головокружение, общая слабость, головная боль. Необходимо следить не появилась ли одышка.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Блокируют превращение неактивного ангиотензин I в активный ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим эффектом. К ним относятся каптоприл, энап, диован и др.

Первую дозу препарата рекомендуется давать на ночь во избежание ортостатического эффекта.

Противопоказания:

- беременность (II и III триместр) – приводят к гипокинезии плода и гипоплазии костей черепа, анурии, смерти;

- аутоиммунные заболевания (СКВ);

- почечная недостаточность.

Для купирования гипертонического криза применяют клофелин, нифедипин под язык. АД измеряют каждые 15 мин в течение первого часа, каждые 30 мин – второй час и далее каждый час.

 

Первоочередным терапевтическим воздействием при АГ должна быть коррекция привычного образа жизни: отказ от курения, снижение веса тела, ограничение приема алкоголя, занятия гимнастикой; известно, что уменьшение массы тела на 1 кг. ведет к снижению АД на 2-3 мм. Кроме того, необходимо соблюдать диету с пониженным содержанием в рационе поваренной соли и продуктов, содержащих тирамин, т.к. он оказывает адреналиноподобное действие, т.е. обладает сосудосуживающим эффектом, что приводит к повышению АД.