Действие АХ на клетки экзокринных желез.
Глаз.
Локализация гладких мышц.
Проводящие кардиомиоциты.
Сократительные кардиомициты предсердий.
АХ→М2-ХР→Gi белки→снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→ снижение концентрации Са2+→снижение сократимости
Результат:
1. снижение сократимости предсердий (сила сокращений желудочков не изменяется, т.к. в них мало М2-ХР)
2. снижение сердечного выброса
АХ→М2-ХР→Посредством Gi-белка осуществляется следующее:
1. снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение входящего Са2+-потока
2. активация выходящего K+-потока.
ИТОГО (действие на М2-ХР):
1. снижение сердечного выброса
2. снижение ЧСС
3. снижение автоматизма
4. снижение проводимости
М3-ХР – преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах
Локализутся преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах (потовых,слезных,слюнных,бронхиальных и т.д.)
АХ→М3-ХР→Gq→мобилизация Са2+ из ЭР→повышение концентрации Са2+→активация киназы легких цепей миозина→взаимодействие актин-миозин→сокращение
- круговая мышца глаза (m. sphincter pupillae)
- в бронхах -
- весь ЖКТ (включая желчный аппарат)
- мочевой пузырь
- сосуды
Действие ацетилхолина на различные органы.
Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через зрачок дренируется в шлемов канал.
М3→сокращение m. sphincter pupillae→миоз (сужение зрачка)→радужка истончается→внутриглазная жидкость легче оттекает в шлемов канал→снижается внутриглазное давление
Также:
1. спазм аккомодации - зрение на ближнюю точку видения
2. напряжение цилиарной мышцы
2. Бронхи: бронхоспазм.
3. ЖКТ: повышение тонуса и перистальтики.
4. Мочевой пузырь: повышение тонуса.
5. Действие ацетилхолина на эндотелий сосудов – расширение сосудов скелетной мускулатуры.
АХ→М3-ХР→Gq→ мобилизация Са2+ из ЭР→повышение концентрации Са2+→образование комплекса кальмодулин*4 Са2+→повышение активности экзоцитоза
Результат:
Повышение секреция клеток с М3-ХР (слёзных, слюнных, бронхиальных, в желудке – активация секреции HCl, потовых желез).
Н-холиномиметики.
Н - холинорецепторы делятся на два тпа : нейронального и мышечного.
Эффекты ацетилхолина на Н-ХР проявляются при блокаде М-ХР (например, атропином)
1. Цититон
2. Лобелин
3. Никотин
Влияние на Н-ХР различных локализаций:
Малые дозы – стимуляция.
Большие дозы – угнетение, блокировка.
Н – ХР расположены в вегетативных ганглиях, каротидном синусе, концевых мышечных пластинках, ЦНС, хромаффинных клетках надпочечников.Фармакологические эффекты зависят от суммации эффектов на центральные и периферические Н-ХР.
-Скелетные мышцы: сокращение.
-ЧСС: повышение (снижение активности вагуса, активация надпочечников).
-АД: повышение.
-Моторика кишечника повышается.
- Рефлекторное возбуждение ДЦ и СДЦ.
-Секреция слюнных и бронхиальных желез меняется незначительно.
Используется для облегчения отвыкания от курения.
Вещества, оказывающие непрямое действие на холинорецепторы (антихолинэстеразные вещества).
За 1 с. 1 молекула ацетилхолинэстеразы гидролизует 10,000 молекул ацетихолина.
Ферменты, гидролизирующие ацетилхолин:
1. АХЭ, ацетилхолинэстераза (в синапсах)
2. БХЭ, бутирилхолинэстеразы ( в плазме крови)
При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).
Принцип действия антихолинэстеразных веществ:
Блокада АХЭ→снижение количества гидролизуемого ацетилхолина→увеличение времени действия ацетилхолина.
Антихолинэстеразные вещества действуют на те же органы. Что и ацетилхолин:
- глаз
- ЖКТ
- бронхи
- нервно-мышечная передача
- сердечная деятельность
- мочевого пузыря (регуляция тонуса)
Классификация:
1. по способности взаимодействовать с различными центрами АХЭ
анионный центр (эдрофоний)
эстеразный центр (ДФФ)
эдрофоний - взаимодействует с анионным центром, образует ионная связь, непродолжительное действие (30-40 мин)
прозерин, физостигмин – оба центра, ионная и ковалентная связь, действие более длительно
ДФФ – ковалентная связь, полная инактивация данной молекулы АХЭ, его действие заканчивается, когда синтезируется новая молекула АХЭ
2. по длительности лействия
короткого (эдрофоний)
среднего (прозерин)
длительного (ДФФ, армин)
3. по принципу взаимодействия с АХЭ
· необратимого типа действия (армин, ДФФ, ФОС, фосфакол). Ингибируют АХЭ за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента, в результате чего образуется прочная связь, которая плохо гидрализуется. Поэтому данное действие ЛВ практически необратимо.
· обратимого типа действия (прозерин, физостигмин, галантамин)
Б. Холиноблокаторы (ЛВ, угнетают холинэргические синапсы).
| а) ЛВ, угнетающие М- и Н-ХР | б) ЛВ, угнетающие М-ХР | в)ЛВ, угнетающие Н-ХР | |
| 1. ганглиоблокаторы (HN) | 2. курареподобные средства (HM) | ||
| циклодол | атропин скополамин ипратропия бромид пирензепин тровентол платифиллин | бензогексоний пирилен гигроний арфонад | тубокурарина гидрохлорид дитилин |
Эффекты холиноблокаторов противоположны действию АХ (устраняет эффекты АХ)
- сердце (повышение ЧСС, АВ проводимости)
- способствует желчеотделению (расслабление гладких мышц протоков)
- снижает тонус и перистальтику ЖКТ
- снижает тонус мочевого пузыря
- расширяет зрачок
- снижает секрецию потовых желез, что вызывает повышение температуры
- ЦНС стимулирует.
В.Ганглиоблокаторы.
Ганглиоблокаторы ( ГБ) блокируют Н – холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушаютпередачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани. ГБ блокируют Н – холинорецепторыхромафинных клеток мозгового вещества надпочечников, уменьшая выделение А и НА, а также препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.
1. Неизбирательно блокируют Н-ХР в симпатических и парасимпатических ганглиях, «устраняют иннервацию».
2. Действие на ЖКТ (преимущественно на vagus) (действуют примерно как М-ХБ)
1. снижение тонуса
2. снижение секреции
3.Снижение тонуса мочевого пузыря
4. Снижение тонуса сосудов→снижение АД (всегда)
5. Сердце
1. у ваготоников – умеренная тахикардия
2. у симпатотоников и у детей – умеренное снижение ЧСС
6. Не влияют на бронхи (в них есть неиннервируемые b2-АР, реагирующие на гуморальный адреналин): блокада ПСНС и СНС (надпочечники)
7. Расширение зрачка и паралич аккомодации
Г. Курареподобные вещества.
Тубокурарина гидрохлорид (tubocurarini hydrochloridum)
природное соединение (основное действующее вещество - яд кураре)
называют еще "периферические миорелаксанты"
1. Антидеполяризующего типа действия (конкурентного типа действия). Вещества данной группы блокируют Н - холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействии с ацетилхолином, в результате чего АХ не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон – мышцы не сокращаются (нервно – мышечный блок). При повышении концентрации АХ в синаптической щели АХ конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н – холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны – происходит восстановление нервно – мышечной передачи.
Например:
тубокурарин
конкурирует с АХ за НM-ХР→блокада нервно-мышечной передачи (сначала мышцы лица, шеи, затем верхних конечностей, нижних конечностей, в последнюю очередь – диафрагма)
Действуют 40-50 минут. Используются в анестезиологии для миорелаксации.
2. Деполяризующего типа действия. Вещества данной группы взаимодействуют с Н – холинорецепторами, локализованными на концевых пластинках скелетных мышц, подобно АХ и вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний - фасцикуляций. Вещества данной группы устойчивы к действию АХЭ и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате ЛВ вызывает стойкую деполяризацию месбраны, что приводит к нарушению нервно - мышечной передачи и ослаблению скелетных мышц.
Например:
дитилин (dithylinum)
По строению представляет 2 молекулы АХ. Вызывает стойкую деполяризацию мембраны (несколько минут). Разрушается бутирилХЭ (не разрушается АХЭ). Действует 5-10 мин. Антагоист – свежая цитратная кровь (содержит БХЭ)
Применение:
1. при интубации
2. при вправлении вывихов
3. при сопоставлении костей при переломах
4. сознание при применении этих препаратов сохраняется (используют в психиатрии)
Лекция № 4
Тема лекции: Нейротропные вещества. Лекарственные вещества, влияющие на адренергическую иннервацию.