Анемия при ХБП и принципы терапии

Анемия является характерной особенностью ХБП и одним из главных факторов, определяющих выживаемость и качество жизни больных с уремией независимо от потребности в диализе. Анемический синдром реализуется рядом механизмов, которые у отдельных пациентов могут встречаться в различных комбинациях. Причиной анемии могут быть факторы, уменьшающие сроки жизни эритроцитов (гемолиз, гиперспленизм), снижающие ответ костного мозга (влияние уремических токсинов, воспалительные заболевания, дефицит витаминов, изменение баланса железа и др.), понижающие стимуляцию костного мозга, а также кровопотеря. Однако в последнее время не вызывает сомнений, что ведущая роль в механизмах развития анемии у больных с ХБП принадлежит сниженной продукции эритропоэтина - гормона, стимулирующего пролиферацию стволовых клеток в эритробласты, синтез глобина и других белков, необходимых для образования гемоглобина. Практически весь цикл созревания эритроцитов, начиная от эритроидных предшественников (бурст-образующая единица эритроидная, колоние-образующая единица эритроидная) и заканчивая выходом ретикулоцитов в сосудистое русло, контролируется эритропоэтином (ЭПО). В результате дефицита ЭПО энергетически и метаболически необеспеченный высокий уровень пролиферации эритроидных клеток ведет к неэффективному эритропоэзу и неадекватной степени анемии продукции эритроцитов костным мозгом. Снижение утилизации железа эритроидными клетками, нарушение синтеза глобина и извращение синтеза порфиринов способствуют образованию неполноценных эритроидных клеток, которые разрушаются в пределах костного мозга (внутрикостномозговой гемолиз) и не выходят в периферическую циркуляцию. Почки являются основным эритропоэтин-продуцирующим органом (90% эндогенного ЭПО), поэтому процесс гематологической компенсации нарушается при их патологии и развитие ХБП приводит к патогенетически значимому дефициту ренального ЭПО.

Угнетение синтеза ЭПО происходит уже на начальных стадиях ХБП, что является одной из основных причин раннего формирования анемического синдрома у детей с уремией на фоне врожденной патологии.Отсутствие анемии, несмотря на низкий уровень ЭПО, в подгруппе детей с приобретенными болезнями, объясняется тем, что имеющегося количества ЭПО в сочетании с продуктами распада эритроцитов в результате физиологического гемолиза является достаточным для поддержания нормального состояния эритропоэза.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем креатинина и гемоглобина (Hb) в крови.У детей анемия развивается на более ранних этапах ХБП в отличие от взрослых. Дети со средним уровнем креатинина сыворотки 350 мкмоль/л имеют Hb в среднем 90 г/л, с креатинином 900 мкмоль/л - Hb 65 г/л. Диагноз почечной анемии должен рассматриваться, если имеется значительное нарушение функции почек, а также, если во время проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии кроме ХБП.

Для диагностики почечной анемии необходимо проведение ряда исследований:

Концентрация Hb для определения степени анемии.
Эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем (MCV) и среднее содержание Hb (MCH) – для выявления типа анемии.
Количество ретикулоцитов (абсолютное) – для оценки активности эритропоэза.
Концентрация ферритина в плазме (сыворотке) – для определения запасов железа.
Оценка количества железа, доступного для эритропоэза, путем измерения насыщения трансферрина (% TSAT) в плазме или сыворотке; процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC).
Концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке – для выявления воспалительной реакции.

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, включающее:

§ выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь);

§ исследование в плазме витамина В12и содержания фолиевой кислоты;

§ определение концентрации в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH);

§ расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов;

§ проведение гемолитических тестов;

§ электрофорез и иммуноблотинг белков крови (мочи);

§ электрофорез Hb и исследование костного мозга (в отдельных случаях).

В настоящее время дискутируется вопрос о целесообразности ранней коррекции анемии и достижения более высоких уровней гемоглобина (то есть сопоставимых с нормальными уровнями гемоглобина у лиц без ХБП) для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности среди больных с ХБП, которые не получают ЗПТ.

Гипертрофия левого желудочка является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд исследований указывают на возможность снижения степени гипертрофии левого желудочка у больных на преддиализной стадии ХПН и на диализе после коррекции анемии. В тоже время показано, что снижение уровня гемоглобина и повышение систолического давления крови способствуют прогрессированию гипертрофии левого желудочка. Считается, что ПД способствует более успешной коррекции анемии, по сравнению с больными, получающими ГД. Восстановление Hb на ПД происходит быстрее, однако через 2-3 года эти различия нивелируются. Причинами более успешной коррекции анемии на ПД является поддержание минимальной остаточной функции почек, отсутствие хронических кровопотерь, от травмы форменных элементов в иглах и магистралях, контакта крови с чужеродной мембраной. Признанным методом лечения анемии при ХБН является заместительная терапия препаратами ЭПО. В соответствии с Европейскими стандартами клинической практики, K/DIGO лечение анемии у детей с ХБП рекомендуется начинать если концентрация Hb ниже 110 г/л у детей от полугода до 5 лет, ниже 115 г/л у детей 5-12 лет и ниже 120 г/л у детей 12-15 лет.

Применение ЭПО позволило проводить эффективную заместительную терапию анемии у больных с ХБП уже на додиализной стадии. Коррекция анемии у этой категории больных требует комплексного фармакологического подхода с использованием ЭПО, фолиевой кислоты, препаратов железа, витамина В12.

На Казахстанском рынке зарегистрированы следующие препараты, содержащие ЭПО: короткого действия - эпоэтин-α (эпрекс), эпоэтин-β (рекормон) и длительного действия - дарбэпоэтин-α (аранесп, мирцера). Из всех перечисленных препаратов дарбэпоэтин-α имеет больший период полувыведения за счет модификации структуры и это позволяет реже вводить препарат, при этом механизм действия остается прежним: связывание с рецепторами к ЭПО, приводящее к стимуляции эритропоэза и, в определенной степени, уменьшению апоптоза (табл. 20). Лечение анемии обычно проводится в 2 этапа: фаза коррекции, в течение которой уровень Hb повышается и достигает намеченных уровней в результате применения ЭПО и фаза поддерживающей терапии, в течение которой содержание Hb поддерживается на достигнутом уровне за счет регулярного применения препаратов ЭПО. Следует отметить, что перевод пациентов с препаратов короткого действия (эпоэтин-α, эпоэтин-β) на препарат длительного действия (дарбэпоэтин-α) не требует увеличения дозы как в фазе коррекции, так и в поддерживающей фазе.

Таблица 20 – Период полувыведения эритропоэзстимулирующих препаратов

Препарат	Период полувыведения, ч (М±m)
	подкожное введение	внутривенное введение
Эпоэтин-α	19,4±2,5	6,8±0,6
Эпоэтин-β	24,2±2,6	8,8±0,5
Дарбэпоэтин-α	48,8±5,2	25,3±2,2

Начинать лечение ЭПО необходимо со стартовой дозы, составляющей 50-100 МЕ/кг/нед. При подкожном введении следует назначать меньшие дозировки, на уровне нижней границы рекомендуемой дозы. При этом кратность введения препарата может колебаться от 1 до 3 раз в неделю. Стартовая доза при внутривенном введении должна быть на уровне верхней границы. Более высокие стартовые дозы можно назначать, если у больного отмечаются осложнения, ведущие к развитию анемии, или имеется выраженная анемия (уровень Hb ниже 80 г/л). Все эти рекомендации соблюдаются при применении препаратов эпоэтин-α, эпоэтин-β. В то же время использование дарбэпоэтина-α не препарата (приложение требует коррекции дозы при изменении пути введения. Оптимальным диапазоном частоты введения данного средства является использование от 1 раза в 2 недели до 1 раза в месяц при додиализных стадиях ХБП. У пациентов на диализе - от 1 раза в неделю до 1 раза в 2 недели.

В педиатрической практике показана эффективность дарбэпоэтина-α интраперитонеально у пациентов, которым проводился аппаратный перитонеальный диализ, без увеличения частоты перитонитов и побочных эффектов лечения анемии. Уровень Hb необходимо определять каждые 1-2 недели после начала лечения и каждого последующего повышения или снижения дозы ЭПО. Для детей с массой тела <20кг рекомендовано применение до 300Ед/кг/нед, при массе тела >30кг — до 120 Ед/кг/нед. Если увеличение гематокрита (Нt) после начала терапии эритропоэтином меньше чем на 2 % в течение 2- 4 недель, доза должна быть увеличена на 50%. Если скорость увеличения Нt после начала терапии эритропоэтином или увеличения дозы превышает 8% в месяц, еженедельная доза препарата должна быть уменьшена на 25%. Целью терапии является повышение концентрации Hb на 10-20 г/л в месяц. Если после начала лечения ЭПО или после очередного увеличения дозы, уровень Hb возрастает менее чем на 7 г/л за 2-4 недели, то доза ЭПО должна быть увеличена на 50%. Если абсолютное повышение уровня Нв после начала лечения превышает 25 г/л в месяц, или уровень Нв превышает целевой, то еженедельная доза ЭПО должна быть снижена на 25-50%.

В ряде случаев не достигается адекватного ответа на лечение препаратами ЭПО. Резистентность к ЭПО определяется как неспособность достичь целевого уровня Hb при дозах эпоэтина 300Ед/кг. Самыми распространенными причинами недостаточной эффективности терапии препаратами ЭПО являются:

§ дефицит железа (абсолютный либо функциональный)

§ воспалительные заболевания

Абсолютный дефицит железа – это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100мкг/л. Функциональный дефицит железа диагностируется на основании следующих показателей: уровень ферритина сыворотки (выше 100мкг/л), насыщение трансферрина (меньше 15-20%), количество гипохромных эритроцитов (больше 5-10%, N – менее 2,5%). Известно, что 95% всосавшегося в ЖКТ железа используется для синтеза гема, и только 5% первично депонируется. Железо хранится в организме в виде ферритина, который синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основным депо железа в организме. Сывороточный ферритин является показателем содержания железа, которое легко мобилизуется из депо, однако на этот показатель влияют и другие факторы помимо железодефицита, например, воспалительный или опухолевый процесс. Насыщение трансферрина (или процент гипохромных эритроцитов) также служит показателем содержания железа, и снижение насыщения трансферрина до уровня менее 20% (или процент гипохромных эритроцитов более 10%) у больных с почечной недостаточностью указывает на дефицит железа. В зависимости от показателей сывороточного ферритина проводится коррекция функционального дефицита железа. Уровень ферритина 100 - 1000 мкг/л - прием железа внутрь по 200 мг в сутки. При уровне ферритина более 1000 мкг/л – отменить прием преапаратов железа, проводить контроль обмена железа в процессе лечения. Для коррекции дефицита железа возможно пероральное применение препаратов железа (мальтофер, мальтофер-фол, железа фумарат). В/в введение железа (венофер, космофер) показано при плохой переносимости железа внутрь, при недостаточном его всасывании, больным на ГД, а также при необходимости применения больших доз ЭПО (табл. 21,22).

Таблица 21 - Препараты, применяемые для восполнения дефицита железа

Препарат	Состав	Стабильность/ токсичность	Максимальная доза
Venofer	Fe3+-гидроксид сахарозный комплекс	+/-
CosmoFer	Fe3+-гидроксид декстран	+/-

Таблица 22 – Перечень наиболее распространенных пероральных препаратов железа

Название препарата	Основа препарата	Ион Fe	Доза Fe	Добавки
Мальтофер	Поли-мальтозный комплекс гидроокиси Fe	3+		(микроэлементы не указаны)
Мальтофер-фол	То же	3+		Фолиевая к-та 0,35
Сорбифер дурулекс	Сульфат Fe	3+		Аскорбиновая к-та 30 мг

Кроме основных причин в виде дефицита железа (абсолютного и функционального) и воспалительных заболеваний, вызывающих резистентность к терапии препаратами ЭПО, известно ряд состояний, которые могут обусловить это:

хроническая кровопотеря
вторичный гиперпаратиреоз
гемоглобинопатии
гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В12)
злокачественные образования
недостаточность питания
гемолиз
неадекватный диализ
побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (цитостатиков, ингибиторов АПФ и др.)

Комплексный подход в лечении анемии у пациентов с ХБП позволит эффективно и стабильно корригировать данное состояние и предупредить развитие кардиомиопатиии и, как следствие этого, сердечной недостаточности, что существенно улучшит качество жизни.