Врождённые нарушения обмена витамина Д.

Семейный гипофосфатемический витамин Д-резистентный рахит. Клиническое течение этой формы рахита весьма вариабельно: от некоторой задержки роста ребёнка до развития симптомов тяжёлого рахита. Изменения скелета обычно проявляются на 1-2 году жизни, типична «утиная» походка, однако мышечная гипотония отсутствует. Задержка роста и утолщение костей при этом заболевании приводят к формированию приземистого, псевдоатлетического телосложения.

Основным биохимическим симптомом является гипофосфатемия в результате снижения реабсорбции неорганического фосфата в почечных канальцах. Фосфор теряется с мочой. Нарушается также всасывание фосфора (нередко и кальция) в тонком кишечнике. Избирательный дефект реабсорбции фосфата в почечных канальцах связан не с нарушением образования гормонально активной формы витамина Д, а с генетически обусловленным повреждением структуры белков, участвующих в этом процессе.

Лечение: назначение высоких доз витамина Д и фосфатов.

Врождённый псевдодефицитный витамин Д-зависимый рахит.

Клиническая картина подобна проявлениям «классического» рахита. В крови снижено содержание кальция, иногда – фосфора, резко повышена активность щелочной фосфатазы в крови (повышение активности этого фермента является диагностическим показателем). Характерны гипераминоацидурия и вторичный гиперпаратиреоидизм.

Главным метаболическим дефектом является нарушение образования в почках 1,25-дигидрокси-холекальциферола (кальцитриола), вследствие чего нарушается всасывание кальция в тонком кишечнике. Развивающаяся гипокальциемия ведёт к вторичному гиперпаратиреоидизму.

Лечение: парэнтеральное введение 1,25(ОН)₂-Д₃, либо постоянное назначение высоких (1000-кратно превышающих физиологические) доз холекальциферола.

Гипервитаминоз Д. Избыточный приём витамина Д приводит к интоксикации и сопровождается выраженной деминерализации костей – вплоть до их переломов. Содержание кальция в крови повышается. Это приводит к кальцификации мягких тканей, особенно склонны к этому процессу почки (образование камней, развитие почечной недостаточности).

Повышение уровня кальция (и фосфора) в крови объясняется следующим образом (рис. ): 1. резорбцией костной ткани (сплошная стрелка); 2. увеличением интенсивности всасывания кальция и фосфора в кишечнике и 3. увеличение их реабсорбции в почках (т.е. угнетение экскреции с мочой – пунктир).

Рис. Метаболизм кальция при гипервитаминозе Д.

В нормальных условиях повышение содержания кальция в крови будет приводить к образованию неактивного 24,25(ОН)₂-Д₃, который не вызывает резорбцию («рассасывание») кости, однако при гипервитаминозе Д этот механизм становится не эффективным.

Интересно, что пигментация кожи (загар) является защитным фактором, предохраняющим от избыточного образования витамина Д при УФ-облучении кожи. Однако у светлокожих жителей северных стран несмотря на недостаток солнечной инсоляции, витамин Д-дефицитные состояния, как правило, не развиваются, так как их диета включает рыбий жир.

Оценка обеспеченности организма витамином Д. Обеспеченность организма витамином Д оценивается на основании определения: 1. активных форм витамина Д в крови и тканях методом радиоконкурентного анализа: 2. содержания кальция, фосфора и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови; 3. уровня экскреции с мочой фосфатов. Применяются также нагрузочные пробы с приёмом фиксированных доз кальция при парэнтеральном введении с последующим определением содержания кальция в крови и моче.

Суточная потребность. Пищевые источники. Витамин Д₃ содержится исключительно в животной пище. Особенно богат им рыбий жир. Содержится он в печени, желтке яиц. В растительных маслах и молоке присутствует витамин Д₂. Много его в дрожжах. Биологически он менее активен.

Суточная потребность для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500-1000 МЕ), у взрослых она ниже.

 

Витамин К (нафтохиноны), антигеморрагический.

Химическое строение и свойства.За открытие витамина К Э. Дойзи и Х. Дам в 1943 г. получили Нобелевскую премию.

Витамин К – это 2 группы хинонов с боковыми изопреноидными цепями: витамин К₁ (филлохиноны) и витамин К₂ (менахиноны). Филлохиноны открыты в растениях, а менахиноны имеется также и у животных. Они различаются строением и количеством изопреновых единиц в боковой цепи.

Оба витамина не растворяются в воде, но хорошо растворимы в органических растворителях; они разрушаются при нагревании в щелочной среде и на свету.

Синтезированы аналоги витамина К – менадион (витамин К₃, лишенный боковой цепи) и его водорастворимый аналог викасол, последний широко применяется в медицинской практике.

Метаболизм. Витамин К всасывается аналогично всем жирорастворимым витаминам, т.е. включается вначале в состав мицелл, а затем – хиломикронов. В плазме крови он связывается с альбуминами. Накапливается в печени, селезёнке и сердце. В тканях образуется активная форма витамина – менахинон-4 (содержит 4 изопреноидные единицы). Конечные продукты обмена витамина выделяются с мочой.

Биохимические функции. Единственная известная биологическая ролью витамина К заключается в том, что он является коферментом γ-глутаматкарбоксилазы, карбоксилирующей глутаминовую кислоту с образованием γ-карбоксиглутаминовой кислоты.

 

COO‾ COO¯ COO¯

│ \ /

CH₂ γCH

│ │

CH₂ βCH₂

│ │ γ-глутаматкарбоксилаза │ │

-NH-CH-CO-NH-CH-CO-… -NH-CH-CO-NH-CH-CO-

 

CO₂

Остаток глутаминовой кислоты Остаток γ-карбоксиглутаминовой кислоты

 

Фермент удалось очистить до гомогенного состояния (белковая цепь содержит 758 аминокислот с пробладанием гидрофобных) и определить его структурный ген (он включает 15 экзонов).

При взаимодействии восстановленной формы витамина К-Н₂ с γ-глута-маткарбоксилазой в присутствии кислорода образуется сильное основание (алк-оксид), способное отнять от γ-С атома глутаминовой кислоты водород, на место которого присоединяется СО₂ – при этом образуется γ-карбоксиглутаминовая кислота. В ходе реакции появляются коротко живущие и высоко токсичные промежуточные соединения (свободные радикалы витамина К), которые превращаются в нетоксичный эпоксид витамина К в присутствие глутамата. Эпоксид витамина К снова восстанавливается в витамин К-Н₂ с помощью ферментов редуктаз. Следовательно, при дефиците глутаминовой кислоты в клетке затрудняется обезвреживание токсичных свободных радикалов витамина К.

γ-карбоксиглутаминовая кислота является Са⁺⁺ -связывающей аминокислотой, которая необходима для функционирования кальций-связывающих белков. К таковым относятся:

· факторы свёртывающей системы крови: IX, VII, X и протромбин.

· регуляторные белки (протеин С и протеин S), нуждающиеся в γ-карбоксиглутаминовой кислоте для Са-индуцированного взаимодействия с поверхностью клеточной мембраны.

· белки минерализации костной ткани (костный γ-карбокси-глутаминовый протеин и другие). Поскольку при дефекте синтеза костного γ-карбоксиглутаминового белка кальцифицируются артерии и хрящи, возможно, что его функцией является также контроль за внекостной кальцификацией.

· витамин К-зависимый белок Gas 6, активирующий рост гладкомышечных клеток; витамин К-зависимый сократительный белок хвостика сперматозоида.

· некоторые нейротоксины (например, содержащиеся в яде улитки).

Общей особенностью всех витамин К-зависимых белков является формирование белковой сеточки, образованной γ-карбоксиглутаминовой кислотой, связанной с кальцием. Такая сеть впервые была описана для протромбина. Протромбин в присутствие Са⁺⁺ связывается с биомембраной, что является необходимым условием для реализации процесса свёртывания крови.

Витамин К-зависимые белки синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме в виде белков-предшественников, содержащих сигнальный участок и «участок узнавания» для γ-карбоксилирования. После отщепления сигнального пептида белок с помощью «участка узнавания» связывается с витамин К-зависимой карбоксилазой, локализующейся в мембранах эндоплазматического ретикулума. В результате этого связывания γ-карбоксиглутаматкарбоксилаза переходит из неактивного состояния в активное и начинает осуществлять каталитическое превращение остатка глутаминовой кислоты в γ-карбокси-глута-миновую кислоту в витамин К-зависимом пробелке. Карбоксилированный пробелок перемещается в сетчатый аппарат Гольджи, где расщепляется и зрелая белковая молекула секретируется клеткой в межклеточное пространство (см. рис.). На N-конце зрелого протромбина и других К-зависимых белков содержится 10-12 остатков γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Домены с таким участками высоко структурированы и заключают в себе линейно расположенные ионы кальция.

Гиповитаминоз. Признаком недостаточности витамина К является повышенная кровоточивость, особенно при травмах. У взрослого человека гиповитаминоз К встречается довольно редко, так как этот витамин имеется во мно-

гих пищевых продуктах; кроме того, он синтезируется микрофлорой кишечника. У новорождённых недостаточность витамина К (геморрагическая болезнь новорождённных) – явление нередкое из-за низкого его содержания в материнском молоке и недостаточно развитой микрофлоры кишечника. Гиповитаминоз жирорастворимых витаминов может развиваться при нарушении выделения желчи, панкреатитах, дисбактериозах кишечника и некоторых других заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

 

 

Сигнальный пептид

Рис. Биосинтез витамин К-зависимых белков

 

В связи с участием витамина К в остеосинтезе можно полагать, что недостаток витамина К играет роль в развитии остеопороза, т.е. разрежения и истончения структуры кости.