КОНСТРУИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ

ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫЕ И ИНФОРМАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ

 

Для установления корреляций между структурой вещества и его фармакологической активностью все шире используют математические и кибернетические методы. Эго привело к созданию путей направленного поиска ЛВ — конструирования лекарств. Процесс конструирования состоит из двух этапов: предположения о существовании перспективных биологически активных химических соединений и отсеивания из них бесперспективных с помощью математических методов прогнозирования. Затем осуществляют проверку биологической активности перспективных веществ (доклинические испытания).

Вычислительные методы используют для конструирования лекарств в двух направлениях: для поиска наиболее активного вещества в заданном ряду и для выявления биологически активных веществ среди ранее не изучавшихся групп соединений.

Для установления связей между биологическими свойствами молекул и их химической структурой предложены различные математические модели. Биологическое действие согласно этим моделям является аддитивной суммой вкладов различных факторов:

 

,

 

где С - концентрация вещества, вызывающего биологический эффект; X_i — параметры, характеризующие физико-химические свойства этого вещества; а_i —коэффициенты, устанавливаемые методами регрессионного анализа.

Из большого числа методов, применяемых для конструирования лекарств, наиболее часто используют регрессионный анализ, методы теории распознавания образов, дискриминантный анализ.

Регрессионный анализ. Математический метод, основанный на предположении, что между биологическими параметрами и физико-химическими свойствами существует линейная зависимость. Одним из вариантов регрессионного анализа, наиболее часто применяемым для установления соотношения структуры и биологической активности, является полуэмпирический метод Ханша. Другой вариант — многопараметрическая регрессионная модель — дает возможность коррелировать вклад введения или изменения положения заместителя в молекуле на биологический эффект. Область применения регрессионного анализа в основном ограничена рамками какого-то одного ряда соединений.

Методы теории распознавания образов. Сущность методов заключается в установлении правила, позволяющего относить объекты к соответствующему классу. Исходную информацию получают, используя представительный набор объектов различных классов. В задаче распознавания образами являются виды биологической активности, объектами — химические соединения, а их описанием — различные способы представления информации о структуре и физико-химических свойствах соединений. Методы распознавания образов позволяют определять, какие из свойств исследуемых объектов являются общими. Когда эти соотношения установлены, с их помощью можно предсказать свойства объектов, которые не входили в исходную группу данных. Преимущество этих методов заключается в возможности предсказания активности значительно различающихся классов соединений и включения в общий массив исследования неактивных соединений. Это позволяет на основании небольшой выборки объектов получить характеристики, присущие всему классу исследуемых веществ.

Дискриминантный анализ. Метод позволяет относить испытуемые вещества к той или иной фармакологической группе на основании обработки результатов большого числа количественных испытаний. Одновременно с помощью дискриминантных функций оценивается до 30-40 тестов, а расчеты ведутся на ЭВМ.

Помимо выполнения рассмотренных вычислительных функций, одним из направлений использования ЭВМ является создание «банка» данных, т.е. использование информационных технологий. В таком банке накапливаются и хранятся сведения о химическом строении и биологическом действии нескольких тысяч различных веществ. Они определенным образом классифицированы и позволяют с помощью ЭВМ оценивать вновь синтезированные соединения. Новые сведения систематически пополняют банк. Проведение массовых испытаний с помощью банка данных экономит значительное количество времени и средств, так как выполнение биологических испытаний осуществляется для малого числа отобранных потенциальных БАВ.

Наличие банка данных, накопленных в ЭВМ, позволяет создать информационно-поисковую систему. Она дает возможность проводить так называемый информационный анализ химического соединения на основе использования той обширной информации, которая заложена в банке данных. Чем больше информации будет находиться внем, тем достовернее будет прогнозирование биологической активности.

Очень важно провести точное и полное индексирование информации, занесенной в информационно-поисковую систему. Поэтому создаются специальные информационно-поисковые тезаурусы — словари, в которых систематизированы термины, отражающие биологическую активность химических соединений, и связь между этими терминами.

Статистическая обработка большой информации, накопленной в банке данных с помощью ЭВМ, позволяет прогнозировать биологическую активность синтезированных соединений. Применяя простой логический алгоритм, исследователь осуществляет отбор, оценку и использование для прогноза структурных признаков биологической активности химических соединений. По этим признакам можно провести направленный синтез новых соединений, обладающих заданным спектром фармакологического действия, т.е. оптимизированный процесс поиска новых ЛВ.

В последние годы для прогнозирования биологической активности химических соединений используют систему Интернет. Разработана Интернет-версия программы PASS, обеспечивающая с помощью имеющейся базы данных возможность получения по структурной формуле химического соединения прогноза спектра биологической активности, включающего более 700 фармакологических эффектов и механизмов действия.

Разработан и отлажен сервер прогноза биологической активности химических соединений. При входе на сайт программы PASS пользователь может получить информацию о программе и выполнить прогноз спектра биологической активности интересующего его вещества. Для этого он посылает на прогноз структуру молекулы и принимает результаты прогноза.