Объемы внутриклеточного протеолиза в несколько раз превышают объемы протеолиза в желудочно-кишечном тракте

Пристеночное пищеварение олигопептидов завершает процесс гидролиза белков в кишечнике.

Олигопептиды, образованные в процессе гидролиза белков в просвете кишечника, в дальнейшем гидролизуются специфическими олигопептидазами (экзопептидазы, дипептидазы), локализованными в мембранах щеточной каемки энтероцитов. Эти ферменты являются гликопротеинами, углеводная часть молекулы обеспечивает ориентацию активных центров в просвет кишечника. Конечные продукты пристеночного пищеварения — свободные аминокислоты, ди- и трипептиды.

Потенциальная опасность освобождения в поджелудочную железу малого количества трипсина очевидна: отмеченная выше цепная реакция произвела бы активные ферменты, которые могли переварить поджелудочную железу. Не удивительно, что поджелудочная железа обычно содержит ингибитор трипсина.

Если механизмы переваривания белков в желудочно-кишечном тракте, описанные выше, достаточно подробно изучены и их исследование получило прямой выход в медицинскую практику, то о механизмах внутриклеточного протеолиза, занимающих по объему значительно большее место в обмене белков, известно мало. Наиболее хорошо в этих процессах известна роль лизосом и в последнее время много внимания уделяется АТФ-зависимым процессам протеолиза в цитозоле.

Аутофагия - процесс разрушения отработанных частей самой клетки. На электронных микрофотографиях нормальных клеток можно увидеть лизосомы, содержащие митохондрии и секреторные пузырьки. Отработанные органеллы могут быть утилизированы в лизосомах. Процесс деградации начинается с окружения органеллы мембранами, происходящими из ЭР, в результате чего образуется аутофагосома

 

В случае эндоцитоза и аутофагии захваченные в мембранные пузырьки белковые молекулы, после слияния с лизосомами, подвергаются протеолизу с участием лизосомальных протеолитических ферментов – катепсинов. Катепсины обозначаются заглавными латинскими буквами и являются протеазами одного из указанных выше классов протеаз.

Подобно фосфорилированию белков, изменяющему свойства белковой молекулы, в цитозоле происходит, зависимое от АТФ, соединение белков, подлежащих протеолизу, со специальным белком – убиквитином.

Убиквитин- небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, формирует плотно упакованную глобулу, с выступающим в окружающую среду С-концевым участком. Убиквитинилирование протекает в несколько этапов:

1. Убиквитин вначале активируется убиквитин активирующим ферментом, E1

2. Убиквитин переносится на остаток цистеина убиквитин коньюгирующего фермента , E2

3. Молекулы убиквитина переносятся на остатки лизина белков, предназначенных для распада. В ряде случаев для соединения с белком-мишенью необходимо участие вспомогательного белка, обеспечивающего узнавание белков, подлежащих гидролизу.

C-концевой остаток убиквитина связывается пептидной связью с аминогруппой боковой цепи лизина в белке-мишени. Это вызывает ковалентную модификацию структуры белка мишени (подобно фосфорилированию), что может изменять функцию этого белка. К одной молекуле может быть присоединено несколько молекул убиквитина с образованием полиубиквитина. Это может служить сигналом для переноса белка-мишени на большую.

 

Предполагается также, что убиквитинилирование подобно фосфорилированию может быть механизмом универсальной модификации белковых молекул.