Б.В.Виолин
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Paul R. Reed Developing Applications with Visual Basic And UML. – Addison-Wesley Longman, Inc., 2000. – 550p.
2. Алеев Э.А. Ломбарды и перспективы их развития в России – сб. трудов ФГОУВПО «Финансовой академии при Правительстве РФ», г. Москва, 2006г.
3. Терри Кватрани Визуальное моделирование с помощью Rational Rose 2002 и UML/ М.: Изд.дом"Вильямс", 2003.- 186с.:
http://www.doeaccmantra.com/login/index.php - free курсы по UML-2
l
Токсикокинетика
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации
l С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа камер (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).
l Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между камерами.
l АБСОРБЦИЯ (всасывание)
Большинство токсинов абсорбируется:
l - при оральном поступлении;
l - через кожные покровы;
l - при дыхании через легкие.
Скорость абсорбции зависит от пути поступления токсина в организм.
l по мере снижения скорости:
оральный > легочный > кожный
l МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ
Пассивная диффузия:
l - не требует энергии;
l - не требует специфических ферментов;
l - не требует высокой концентрации токсина
Характерна для:
l - липидорастворимых соединений;
l - неионизированных полярных соединений.
Активный транспорт:
l - требует энергии АТФ;
l - требует специфических ферментов;
l - требует высокой концентрации токсина
l Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры
l Диффузия через поры
l Зависимость проницаемости биологических барьеров от размеров молекул водороастворимых веществ
l Радиус пор мембран эпителия желудочно-кишечного тракта составляет 0,3 - 0,8 нм. Химические вещества, поступающие в организм per os, и имеющие молекулярную массу менее 400 Д, могут проходить через эпителий кишечника
l РЕЗОРБЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ
l Путь проникновения вещества в организм во многом определяется его агрегатным состоянием, локализацией в элементах окружающей среды, площадью и свойствами "входных ворот". Так, вещество в форме пара имеет очень высокую вероятность резорбироваться в дыхательных путях, но то же вещество, растворенное в воде, сможет попасть во внутренние среды организма преимущественно через желудочно-кишечный тракт и с меньшей вероятностью через кожу.
l Термином "резорбция" обозначают процесс проникновения вещества из окружающей среды в лимфо- и кровоток.
l Площадь "всасывающих" поверхностей тела человека (м2)
l Кожа
Полость рта
Желудок
Тонкий кишечник
Толстый кишечник
Прямая кишка
Полость носа
Легкие
l 1,2 - 2
0,02
0,1 - 0,2
100
0,5 - 1,0
0,04 - 0,07
0,01
70
l Факторы, влияющие на процессы резорбции
l Резорбция через кожу
l Проникновение веществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпидермис, через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы.
l На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства токсикантов и прежде всего способность растворяться в липидах (липофильность).
l На скорость резорбции влияют
l - площадь и локализация резорбирующей поверхности;
l - интенсивность кровоснабжения кожи;
l - свойства токсиканта.
l Липофильные агенты (например, ФОС, иприты, хлорированные углеводы и др.) достаточно легко преодолевают кожный барьер. Гидрофильные агенты, практически не проникают через кожу. В этой связи нейтральные молекулы алкалоидов способны к резорбции, однако анионы кислоты и катионы алкалоидов этим путем в организм не проникают.
l Резорбция через слизистые оболочки
l Резорбция веществ через слизистые определяется главным образом следующими факторами:
l агрегатным состоянием вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор);
l дозой и концентрацией токсиканта;
l видом слизистой оболочки, её толщиной;
l продолжительностью контакта;
l интенсивностью кровоснабжения анатомической структуры;
l дополнительными факторами (параметры среды, степень наполнения желудка и т.д.).
l РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ
l Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см2/г ткани)
l Связывание веществ гомогенатом мышечной ткани, раствором гемоглобина и плазмой крови
l Вещества, проникающих в кровь плода через плацентарный барьер
l МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ
l Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать
l Примеры
l Гидролитическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация".
l Образование в организме высокотоксичной фторуксусной кислоты при интоксикации относительно малотоксичным фторэтанолом.
l Процесс образования токсичных продуктов метаболизма называется "токсификация", а продукты биотрансформации, обладающие высокой токсичностью - токсичными метаболитами.
l Cпирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образуются альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки.
l Метаболизм бензола
l В ходе l фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе ll фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта еще более возрастает. Фенилсульфат прекрасно растворяется в воде и легко выделяется из организма.
l Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ)
l Роль метаболизма в развитии токсичности
l Всасывание при оральном поступлении ксенобиотика
l Локализация процессов биотрансформации
l ВЫДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА (ЭКСКРЕЦИЯ или ЭЛИМИНАЦИЯ)
l Под элиминацией понимают процесс, приводящий к снижению концентрации веществ в крови, органах и тканях.
Элиминация осуществляется путем
элиминация + метаболизм
l 1. Экскреции - выведения вещества из организма в окружающую среду;
l 2. Биотрансформации - химических превращений молекул ксенобиотика, его метаболизма. Метаболиты ксенобиотика удаляются из организма путем экскреции.
l Пути элиминации
l Моча
l Фекалии
l Желчь
l Выдыхаемый воздух
l Молоко
l Слюна
l Почечная экскреция
l Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает более 25% минутного объема крови. В основе процесса выделение через почки лежат три механизма:
l фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;
l секреция эпителием почечных канальцев;
l реабсорбция клетками эпителия.
l ВЫВЕДЕНИЕ С МОЧОЙ