ПАТОГЕНЕЗ ТУБЕРКУЛЕЗА

Лабораторные методы диагностики по обнаружению БК и их результативность.Разбирая вопросы о возбудителе туберкулеза и его особенностях, нельзя не остановиться на методах лабораторной диагностики по обнаружению БК, которые имеют решающее значение при диагностике туберкулеза, а также в определении заразности больного туберкулезом и степени его эпидемической опасности для окружающих. Обнаружение микобактерий туберкулеза в патологическом материале, полученном от больного, является одним из достоверных методов диагностики туберкулеза.

Вторичную

Первичную

Первичная устойчивость возбудителя выявляется у впервые выявленных и не леченных противотуберкулезными препаратами больных как результат заражения лекарственно-устойчивыми штаммами от хроников.

Вторичная же устойчивость (приобретенная) появляется обычно в процессе неадекватной химиотерапии больного к назначенным препаратам через определенный срок от начала лечения вследствие ряда медицинских и организационных ошибок.

Между этими двумя видами лекарственной устойчивости имеются существенные различия, которые необходимо учитывать при лечении больных туберкулезом. Сведения на этот счет представлены в следующей таблице.

 

Признак	Первичная лекарственная устойчивость МБТ	Вторичная лекарственная устойчивость (приобретенная) МБТ
Частота	от 7-10% до 20-30%	до 40-50% и более через 3-5 месяцев лечения
Степень устойчивости	не высокая (как правило)	Чаще высокая
Число антибактериальных препаратов (АБП)	обычно моновалентная к одному АБП (реже к двум-трем АБП)	чаще поливалентная (или множественная–МЛУ), иногда ко всем АБП
Достоверность	иногда ложная (лабораторная устойчивость)	как правило, истинная (лабораторная и клиническая устойчивость)

 

Как видно из сравнения приведенных данных, вторичная устойчивость МБТ более опасна в перспективе эффективности дальнейшего лечения больного.

Первичная же лекарственная устойчивость хотя и имеет определенное значение, но ее можно иногда преодолеть, особенно на первых этапах лечения, путем назначения максимальной комбинации антибактериальных препаратов, повышением лечебной дозы или изменением путей введения лекарственных средств, которые создают более высокие концентрации их в крови больного.

Существуют 3 направления в лабораторной диагностике МБТ:

1) бактериоскопические методы (выявление микобактерий под микроскопом в окрашенных по Циль-Нильсену мазках);

2) бактериологические методы(посевы патологического материала на питательные среды с целью выращивания колоний);

3) биологические методы (заражение лабораторных животных с целью получения экспериментального туберкулеза).

Хотелось бы обратить Ваше внимание на варианты лабораторных исследований, сложность их выполнения и результативность.

Исследования первым простым (прямым, обычным) методом бактериоскопии позволяет обнаружить микобактерии только при наличии не менее 5-10 тысяч бактериальных клеток в 1 мл патологического материала. Этот метод самый простой в исполнении, быстро выполним и общедоступен для клинических лабораторий не только противотуберкулезных, но и всех общелечебных учреждений. Однако он является лишь ориентировочным в силу невысокой результативности, так как выявляет больных только с массивным бактериовыделением.

Имеющиеся другие варианты бактериоскопии (методы флотации, седиментации, люминисцентной бактериоскопии) улучшают диагностику в среднем на 10-15% по сравнению с простой бактериоскопией, однако они более трудоемкие в исполнении.

Бактериологические методы исследования требуют их выполнения в специальных бактериологических лабораториях или на посевных пунктах. Для посева патологического материала чаще всего используются стандартные плотные питательные среды Левенштейна-Йенсена и Финна-II. Результативность метода посева достаточна высокая – в патологическом материале необходимо наличие несколько десятков микробных клеток (20-40-80 в 1 мл), чтобы получить видимый рост колоний. Однако большим недостатком является значительная продолжительность бактериологического исследования – до 2,5-3 месяцев для получения окончательного результата. Оптимальный срок роста колоний МБТ на плотных питательных средах обычно составляет 4-6 недель (1-1,5 месяца), минимальный – 2-3 недели, а максимальный – 2,5-3 месяца.

Для исключения случайности и ошибок при лабораторной диагностике по обнаружению МБТ патологический материал от больного рекомендуется исследовать бактериоскопическим и бактериологическим методами, как правило, не менее 3-х раз.

Биологический метод очень трудоемкий, требует чувствительных к заражению туберкулезной инфекцией лабораторных животных (морские свинки, кролики, обезьяны), создания вивария, длительности опыта, выполнение патоморфологических исследований. При этом у животных не всегда возникает экспериментальный туберкулез при наличии устойчивости МБТ к препаратам группы ГИНК. Но тем не менее, результативность данного метода по обнаружению БК довольно высокая, так как даже единичные высоковирулентные МБТ обычно вызывают туберкулез у морской свинки при ее заражении.

Массивность бактериовыделения. При выполнении вышеуказанных лабораторных исследований клиницистов в последние годы стали интересовать не только результативность по обнаружению МБТ, но и массивность бактериовыделения у больного, что очень важно в эпидемиологическом отношении. По степени эпидемиологической опасности больного различают три вида бактериовыделения:

1) скудное бактериовыделение;

2) умеренное бактериовыделение;

3) массивное (или обильное) бактериовыделение.

При обнаружении микобактерий в патологическом материале одним из вариантов бактериоскопии, даже в единичных экземплярах, принято расценивать как обильное бактериовыделение у больного.

Количественная оценка бактериовыделения при бактериологическом исследовании производится методом подсчета числа колоний, выращенных в пробирках, и считается:

- скудным – при количестве колоний от 1 до 20 (во всех пробирках);

- умеренным – от 21 до 100 колоний;

- обильным – когда обнаруживается рост 100 колоний и более или сплошной рост.

 

 

Известный основоположник современного учения об эпидемическом процессе Л.В. Громашевский считал, что элементарной его основой являются три основные части:

1) источник инфекции;

2) механизм передачи инфекции;

3) восприимчивость к ней населения.

Изучение этих звеньев эпидемического процесса очень важно для фтизиатров. Сейчас подробно остановимся на каждом из них в отдельности.

1. Источник и резервуар туберкулезной инфекции.Основным источником микобактерий человеческого типа для заражения здоровых людей чаще всего является больной открытой формой туберкулеза, реже больной туберкулезом кишечника, мочеполовых и других органов. Источником возбудителя бычьего типа для человека является обычно крупный рогатый скот, в меньшей степени – свиньи, собаки, кошки.

В связи с тем, что МБТ длительно сохраняются во внешней среде, вне организма человека и животных, то уместно выделить понятие и более широкое как «резервуар инфекции» в среде обитания. Резервуаром инфекции являются жилища, предметы обихода, посуда больного открытой формой туберкулеза, продукты животного и растительного происхождения, почва, органические и неорганические вещества, зараженные МБТ, на которых они длительно сохраняются.

Наряду с этим при туберкулезе существует еще и так называемый «скрытый резервуар» - сохраняющаяся пожизненно в организме человека или животного эндогенная инфекция после первичного инфицирования МБТ. Удалить попавшие однажды в организм БК практически невозможно, а это таит в себе риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса на любом этапе жизни человека. Этим же объясняется и несостоятельность ликвидации туберкулеза как распространенного заболевания в ближайшее время, так как инфицированность взрослого населения к 40 годам жизни пока достигает до 70-80-90% и более в различных странах.

2. Пути заражения и механизм передачи туберкулезной инфекции. Заражение туберкулезом человека может произойти несколькими путями. Различают четыре пути заражения:

1) аэрогенный;

2) алиментарный;

3) контактный;

4) внутриутробный.

Первыми самым частым (до95-97%)является аэрогенный (ингаляционный) путь заражения, т.е. через воздухоносные пути (входные ворота). Однако при этом пути существуетдва типа передачи туберкулезной инфекции:

1) с помощью воздушно-капельной инфекции – с воздушно-взвешенными капельками слизи при дыхании больного с открытой формой туберкулеза.

2) или с пылью,содержащей подсушенные МБТ (пылевая инфекция).

Первый тип передачи туберкулезной инфекции при аэрогенном пути является более опасным, так как имеет место прямое попадание инфекции в здоровый организм при тесном общении (1-1,5 м) с больным открытой формы туберкулеза человеком. Но зато второй тип хотя и менее опасный, но более частый.

Второе место по частоте (1-2-3%) занимаеталиментарный путь заражения, т.е. через желудочно-кишечный тракт. Возбудитель туберкулеза попадает туда с пищей, слюной и т.д., в которых содержатся микобактерии человеческого типа. Заражение бычьим типом, как правило, происходит через молочные продукты (молоко, сметана, творог) от крупного рогатого скота, реже коз.

Третий (контактный) путь заражения через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки встречается крайне редко и особого эпидемиологического значения не имеет.

И, наконец, четвертый внутриутробный или врожденный путь заражения– заражение плода у беременной больной с тяжелым и распространенным туберкулезом в результате его инфицирования через сосуды плаценты и пупочную вену. Этот путь в настоящее время отмечается крайне редко.

Туберкулезная инфекция по наследству (через половые клетки) не передается (герменативная теория), однако наследственная предрасположенность к заболеванию вовсе не отрицается.

Во втором звене эпидемического процесса важное место отводится факторам, способствующим заражению (или инфицированию) человека.

Для инфицирования и развития заболевания туберкулезом в дальнейшем имеет большое значение полученная доза МБТ, которая тесно связана с характером и продолжительностью контакта с больным туберкулезом.

По характеру контакты различают:

- семейный (постельный);

- бытовой;

- производственный.

По продолжительности:

- постоянный;

- периодический;

- однократный.

Заражение туберкулезом чаще наблюдается при семейном постоянном контакте с больным при наличии у него массивного бактериовыделения, который в течение длительного времени не изолируется от здоровых членов семьи.

Заразность больного обычно обусловлена клинической формой легочного туберкулеза, ее активностью (фазой), эффективностью изоляции и лечения, а также его условиями жизни, санитарной грамотностью и культурой.

Наиболее опасными в эпидемиологическом отношении являются больные активными формами туберкулеза органов дыхания со свежими воспалительными изменениями, наличием свежих или хронических каверн и, естественно, с массивным выделением микобактерий с мокротой. Больные же с затихающим, ограниченным по протяженности или излеченным туберкулезом значительно менее опасны или совсем безопасны для окружающих. Больные внелегочными формами туберкулеза рассеивают инфекцию менее интенсивно. В связи с этим различают больных туберкулезом с открытой формой (БК+) и закрытой формой (БК-).

Возможность заразиться во многом определяется и особенностями самого возбудителя, а именно, зависит от:

1) типа возбудителя (человеческий, бычий, птичий);

2) его вирулентности (высоко-,маловирулентный);

3) массивности инфекции (скудное или обильное бактериовыделение);

4) суперинфекции (неоднократного повторного заражения);

5) устойчивости возбудителя и т.д.

Как видите, факторов, способствующих заражению достаточно много, которые необходимо учитывать врачу-фтизиатру при работе с больными.

Теперь разберем третье звено эпидемического процесса (по Л.В. Громашевскому) – восприимчивость организма к туберкулезной инфекции или факторы, способствующие заболеванию туберкулезом.Необходимо особо подчеркнуть, что заражение (или инфицирование) организма МБТ далеко не всегда приводит к заболеванию, хотя без заражения заболевание практически невозможно. Кстати, туберкулез не является высококонтагиозным, высокоопасным в эпидемиологическом отношении заболеванием.

В виду того, что в открытой природе во всех странах имеется значительный резервуар туберкулезной инфекции, практически подавляющее большинство жителей рано или поздно инфицируются микобактериями, но только очень малое число людей (в сравнении с населением в целом) заболевает туберкулезом. Микобактерии туберкулеза могут в течение месяцев и даже многих лет находятся в организме, не вызывая патологических изменений, и в то же время оставаться высоковирулентными для организма.

Почему же у одних людей после первичного внедрения МБТ возникает туберкулез, а у других не возникает?

Оказывается, исход инфекции зависит не только от вирулентности и массивности инфекции, но в более значительной степени от иммунобиологического и функционального состояния инфицированного организма.

В этом плане следует обратить внимание на то, что человек обладает относительно высокой степенью устойчивости к туберкулезной инфекции, т.е. имеет относительный врожденный естественный иммунитет, передающихся из поколения в поколение по наследству. Кроме того, резистентность человека к туберкулезной инфекции может быть повышена за счет приобретенного иммунитета, который развивается или в результате встречи организма с инфекцией из вне путем естественного заражения, или путем искусственной иммунизациипротивотуберкулезной вакциной БЦЖ (вакцинальный, прививочный иммунитет). Следует отметить, что приобретенный иммунитет при туберкулезе связан с наличием в организме живых и маловирулентных микобактерий, т.е. является нестерильным.

Однако естественный и приобретенный иммунитеты у человека относительны и могут быть преодолены под воздействием неблагоприятных как внутренних, так и внешних факторов. Все факторы, которые нарушают нормальные обменные процессы и реактивность организма, вызывают функциональные сдвиги, изменяют его внутреннюю среду, могут способствовать возникновению туберкулеза как заболевания, развитию и прогрессированию его в дальнейшем.

Под внутренними факторами понимается особенности и состояние макроорганизма, а именно: возраст больного (наиболее ранимы дети в ранний возрастной период, подростки и пожилые), авитаминозы, алиментарные дистрофии вплоть до кахексии, нервные перенапряжения, физическая усталость и переутомления, проводилась ли вакцинация БЦЖ и химиопрофилактика или нет, а также многие хронические сопутствующие заболевания (сахарный диабет, язвенная болезнь, силикоз, ХНЗЛ, психические заболевания, протекающие с депрессивным синдромом, алкоголизм, СПИД и др.).

Внешние неблагоприятные факторы, способствующие снижению резистентности организма и развитию заболевания туберкулезом инфицированного организма еще более многочисленны – это такие как тяжелые условия труда, быта, нерационального отдыха, голодание, плохое питание, злоупотребление алкоголем, курением, профессиональные вредности, переохлаждение, перегревание, лучистая энергия (солнечная), физические травмы, применение длительно иммунодепресантов и т.д.).

Поэтому туберкулез является не только медико-биологической проблемой, обусловленной взаимодействием между организмом человека и возбудителем, но и проблемой социальной. Эта болезнь всегда сопровождала войны и нищету. Социальные факторы оказывают существенное влияние на эндемию туберкулеза в целом и, особенно среди отдельных групп населения (бомжи, наркоманы, лица с асоциальным поведением, освобожденные из мест лишения свободы и т.д.) – это так называемые мигрирующие очаги туберкулезной инфекции.

Этапы развития туберкулезной инфекции при внедрении в организм. Принято различать два периода в развитии туберкулезной инфекции:

I период – первичной туберкулезной инфекции:

1. Доаллергическая (антеаллергическая, «латентного микробизма») стадия.

2. Аллергическая стадия (возможна туберкулезная интоксикация).

3. Морфологическая (анатомическая, локальная) стадия (первичный туберкулезный комплекс, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов).

II период – вторичной туберкулезной инфекции(в виде различных клинических форм вторичного туберкулеза).

Как было сказано ранее, чаще всего заражение человека происходит аэрогенным (ингаляционным) путем. При носовом дыхании, благодаря фильтрационной функции носовых ходов, многочисленным делениям воздухоносных путей (23 раза), работе мерцательного эпителия бронхов, воздухоносные пути становятся труднопроходимыми для инфекции, а также благодаря наличию бронхиальной слизи, являющейся сложным биологически активным соединением, создаются неблагоприятные условия для жизнедеятельности микроорганизмов, проникающих в дыхательные пути. Дыхательные пути имеют целую систему защитных механизмов, которые обеспечивают противодействие проникающим в них возбудителя инфекции. По этой причине проникновение МБТ в воздухоносные пути, порой неоднократное, в условиях тесного контакта далеко не всегда заканчиваются инфицированием человека, поскольку они могут полностью удалиться со слизью.

Однако, если имеются нарушения в этой сложной системе в результате каких-либо патологических состояний, а вирулентность и массивность инфекции велика, МБТ, попадая на слизистую оболочку бронхов (чаще в терминальных отделах), вызывают ее повреждение (альтеративную фазу воспаления) и проникают в подслизистый слой. Это повреждение носит неспецифический характер. Проникшая инфекция по току лимфы транспортируется в региональные коллекторы лимфатических узлов корня легкого.

Здесь включается первый тип защитной реакции взаимодействия макро-и микроорганизма – уничтожение возбудителя с помощью реакции завершенного фагоцитоза как наиболее распространенный и постоянный механизм защиты. Если фагоцитарная функция регионарных лимфатических узлов оказывается достаточно высокой, то инфекция может быть локализована на данном уровне и выявить ее наличие в организме не удается никакими методами – организм в целом остается интактным, клинические проявления отсутствуют, а постановка диагностической пробы Манту со специфическим аллергеном (туберкулином) дает отрицательный результат. Поэтому этот первый этап развития туберкулезной инфекции в организме назвали доаллергическим, антиаллергическим или стадией «латентного микробизма», «скрытого микробизма».

В случае недостаточной фагоцитарной функции лимфатических узлов, туберкулезная инфекция, попав в организм с температурой 37⁰С и в лимфу, которая является благоприятной питательной средой для ее размножения, начинает медленно размножаться и через определенный срок, вызывая экссудативную тканевую фазу воспалениясо скоплением полиморфно-ядерных лейкоцитов, моноцитов и эпителиоидных клеток, прерывает защитный барьер того или иного лимфатического узла небольшими порциями во времени и через общий грудной проток, проникая в кровь, наводняет организм, прежде всего паренхиматозные органы богатые ретикуло-эндотелиальными элементами (возникает фаза первичной бактериемии).

В доаллергической стадии, продолжающейся не менее 6-8 недель (1,5-2 месяца), туберкулиновые пробы остаются отрицательными, а при высоком уровне защиты – морфологические изменения, типичные для туберкулеза, еще не определяются или не возникают вообще.

В дальнейшем по мере накопления в организме туберкулезной инфекции возникает ответная реакция организма на раздражение в виде специфической сенсибилизации к МБТ и их токсинам, т.е. туберкулезная инфекция, взаимодействуя с организмом переходит во вторую стадию, в аллергическую.

Туберкулиновые пробы становятся положительными, возникает «вираж», т.е. переход их из отрицательных в положительные, что объективно подтверждает факт наступившего первичного инфицирования организма (заражения).

На этом этапе включается второй тип защиты организма – реакция активного антителообразования. Нейтрализация микроорганизмов и выведение их из тока крови достигается при помощи реакций антиген-антитело. Этот процесс усиливается третьим типом защиты – специфической реакцией повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ), наступает пролиферативная фаза воспаления (образование специфических гранулем).

В настоящее время туберкулезная гранулема является типичной для туберкулеза формой воспалительной реакции, рассматривается как реакция антиген-антитела и как результат иммуноморфологической реакции организма.

Морфологически продуктивные туберкулезные бугорки состоят из эпителиоидных и гигантских клеток Пирогова-Лангханса с лимфоидными клетками по периферии. В центре бугорка формируется казеоз (творожистый детрит). С момента сенсибилизации наряду с морфологическими в организме могут возникать многочисленные параспецифические (аллергические) воспалительные реакции, прежде всего в лимфоидных органах, что значительно повышает их функцию.

В результате возникших всех выше перечисленных защитных реакций у большинства инфицированных детей прекращается бактериемия и они справляются с туберкулезной инфекцией, пройдя период латентного микробизма, малых воспалительных реакций типа параспецифических и небольших специфических (практически не определяемых).

В результате изменяется иммунобиологическое состояние, организм остается аллергизированным и приобретает естественный нестерильный инфекционный иммунитет к туберкулезу, а болезнь не развивается. Возбудитель же остается в организме и переходит в различные формы персистирования.

Туберкулезное заболевание у впервые инфицированных детей в настоящее время развивается лишь в 0,4-0,5% случаев. Однако при недостаточной резистентности организма оно может иногдапроявиться в виде клинического комплекса, невыраженной туберкулезной интоксикации без видимых локальных морфологических изменений. А это уже болезнь, начало туберкулеза, в виде самостоятельной клинической формы, которая называется по клинической классификации «Туберкулезная интоксикация у детей и подростков».

Если иммунное состояние организма еще ниже, то наступает третья стадия первичной туберкулезной инфекции – локальная, анатомическая или морфологическая, которая может проявиться или увеличением лимфатических узлов средостения за счет казеозного их перерождения, т.е. туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов, или одновременным формированием специфического очага в легком в месте внедрения МБТ с воспалительной «дорожкой» к увеличенным регионарным лимфатическим узлам, т.е. формированием классического первичного туберкулезного комплекса (общим является «лимфоаденопатия»).

Возникшие первичные формы туберкулеза иногдамогут протекать с осложнениями (давать очаги первичного отсева, переходить в первичную казеозную пневмонию, распадаться с образованием первичных каверн в легком и бронхолимфатическими свищами с бактериовыделением, давать ателектазы, возникать плевриты, менингит, специфические поражения других органов и т.д.).

Однако первичные формы туберкулеза более склонны к доброкачественному течению, порой даже спонтанному, самопроизвольному излечению (в течение многих лет). Значительно быстрее излечение наступает под влиянием длительной противотуберкулезной терапии. Постепенно наступает рассасывание инфильтрации, уплотнение казеозных масс, фибротизация и кальцинация (обызвествление) специфических элементов с формированием кальцинатов. Вот этими изменениями может характеризоваться первичный период туберкулезной инфекции, т.е. период первичного инфицирования.

Тем не менее, микобактерии туберкулеза, попавшие в организм в результате первичной инфекции или сохраняющиеся в остаточных очагах после перенесенного первичного туберкулеза, могут в течение длительного времени сохранять свою патогенность, а затем под влиянием тех или иных неблагоприятных для человека факторах активировать свою деятельность и вызвать вновь заболевание как результат эндогенной реинфекции. В некоторых случаях в активации заглохших очагов играет и повторная экзогенная суперинфекция. Но такой туберкулез называется вторичного периода и возникает, как правило, у взрослых. Он развивается на фоне уже измененной реактивности организма, вызванной первичной туберкулезной инфекцией, в аллергически настроенном организме при снижении его сопротивляемости. Эти формы вторичного туберкулеза протекают уже менее доброкачественно в сравнении с первичным, могут принимать остротекущий характер и приводить иногда к смертельному исходу.

Вторичный туберкулез проявляется в виде уже других локальных, рентгенологически определяемых форм, чаще всего в легких, хотя встречается туберкулез и других органов и систем. Бывают формы туберкулеза ограниченные и распространенные, с распадом и без него. Течение заболевания, связанного с реинфекцией, может быть малосимптомным, подострым и острым, с высокой температурой, обильным потом и другими клиническими симптомами.

Таким образом, исходя из вышеизложенного, надо сделать заключение, что туберкулез является общим хроническим инфекционным заболеванием с особым возбудителем и сложным патогенезом, проявляющимся многообразием клинических форм, различной клиникой, фазами развития и исходом.