II. Мембранные
Антибиотические пептиды (СРБ) и др.
Пептидогликанраспознающие белки
СРБ относится к семейству пентраксинов, состоит из 5 субъединиц, устойчивы к действию протеолитических ферментов. Способны к кальцийопосредованному связы-ванию полисахаридов (С-полисахарид S.pneumoniae) через остатки фосфохолина, ЛПНП и ЛПОНП, сиаловые кислоты клеток организма.
Сывороточный амилоидный протеин (САП) состоит из 10 субъединиц, связывает ДНК и фрагменты хроматина, углеводы через фосфоэтаноламин, фибропектин.
СРБ и САП активируют классический путь активации системы комплемента без участия антител благодаря взаимодействию с С1q-компонентом.
Участвуют в удалении стареющих и некротических клеток, играют роль опсонентов в удалении микробов.
Активируют систему комплемента, фагоциты, нормаль-ные киллеры.
эндоцитирующие рецепторырасположены на ЦПМ фагоцитов. Они распознают ПАМП, ликализованные на поверхности микробных клеток, вирионов, эукариотических клеток.
К ним относятся:
n CD14-рецептор макрофагов для связывания комплексов ЛПС бактерий + ЛПС-связывающий белки,
n рецептор комплемента третьего типа (CR3) для связывания ЛПС, углеводов простейших и грибов макрофагами,
n маннозный рецептор макрофагов – для связывания маннозы бактерий, микобактерий, грибов
n скавенджер-рецепторы (СР)
Лигандами для них являются химически модифицированные липопротеиды низкой плот-ности (ЛПНП), липид А липополисахаридов, липотейхоевые кислоты, полианионные соеди-нения, модифицированные белки (коллаген, тромбоспондин), длинноцепочные жирные кислоты, апонтические клетки.
Имеются на поверхности макрофагов и дендритных клетках. Осуществляют удаление из внутренней среды эндотоксинов, микробов и их компонентов, модифицированных веществ без образования провоспалительных цитоки-нов.
Сигнальные мембранные рецепторыинициируют продукцию клетками иммунной системы комплекса цитокинов и антибиотических веществ.
К ним относятся:
n Толл-подобные рецепторы
TLR — эволюционно консервативные и очень древние молекулярные структуры (модули, составляющие их основу, выявляют у растений и низших многоклеточных животных). Эти рецепторы экспрессированы на поверхности и в цитоплазматических гранулах различных клеток организма. Больше всего TLR различных типов экспрессируют миелоидные клетки, прежде всего моноциты и макрофаги.
Число вариантов TLR у представителей разных видов невелико — у человека оно составляет 10, у мышей — 11.
TLR — трансмембранные гликопротеины I типа. Внеклеточный домен TLR называют LRR-доменом. Цитоплазматическая (C-концевая) часть рецептора представлена
TIR-доменом (Toll/IL-1 receptor and resistance domain), ответственным за вза-
имодействие с адаптерными молекулами сигнальных путей. TIR-домен. Между LRR- и TIR-доменами расположен короткий трансмембранный участок, отвечающий за выбор типа мембраны (клеточная или лизосомальная) и встраивание в нее. В результате TLR, распознающие паттерны на поверхности бактерий, грибов, простейших, а также продукты
жизнедеятельности микроорганизмов (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-11), локализованы на внешней клеточной мембране. Внутри клетки (в эндосомах/лизосомах) расположены TLR, распознающие нуклеиновые кислоты (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), при этом их паттернраспознающая часть направлена внутрь гранулы. Важно отметить, что TLR-4 может присутствовать не только на наружной мембране, но и в эндолизосомах.
Цитокины – эндогенные пептиды, медиаторы межклеточного взаимодействия.Самая многочисленная, наиболее важная и универсальная
в функциональном отношении группа гуморальных факторов системы
иммунитета, в равной степени важная для реализации врожденного и адап-
тивного иммунитета. Цитокины участвуют во многих процессах; их нельзя
назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе, поскольку они играют важную роль в кроветворении, тканевом гомеостазе,
межсистемной передаче сигналов.
Белковые продукты преимущественно активированных клеток иммунной системы, лишенные специфичности в отношении в отношении АГ и обуславливающие межклеточные коммуникации при гемопоэзе, воспалении, иммунном ответе и межсистемных взаимодействиях.
В 1979 г. на симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария) установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины» (IL) (название не только отражает способность этих молекул опосредовать межлейкоцитарные взаимодействия, но и несет отзвук названия места, где родился этот термин). Первоначально к цитокинам относили только растворимые факторы. Однако со временем выяснилось, что некоторые из них (например IL-1α у человека) существуют в основном в связанной с мембранами форме. Затем оказалось, что целым семействам цитокинов (например, семейству TNF) больше свойственна мембранная, чем секретируемая форма.
К цитокинам относятся: ИЛ (факторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), ФНО (с цитототоксической активностью), факторы роста и дифферецировки кроветворных клеток, хемокины, ростовые факторы.
Их продуцируют: а) стромальные соединительнотканные клетки – за гемопоэз, б) моноциты/макрофаги – медиаторов воспаления, в) лимфоциты – антигенспециф. составляющая иммунного ответа.
Подавляющее большинство генов цитокинов индуцибельные. Это означает, что без специального стимулирующего воздействия ген не экспрессируется и белковый продукт не образуется. Действие цитокинов осуществляется через рецепторы.
Основные функции цитокинов:
1.Регуляция эмбриогенеза
2. Регуляция нормальных физиологических функций
3. Регуляция защитных сил организма на местном и системном уровнях.
4. Роль в развитии аллергических, аутоиммунных и других иммунопатологических реакций организма.
5. Участие в регуляции опухолевой трансформации клеток и прогрессировании опухолевого процесса.
6. Регуляция процессов регенерации поврежденных тканей.
Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:
- индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;
- локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;
- избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действия
разных цитокинов;
- взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза и
реализации функций цитокинов.
Гены цитокинов расположены в самых разных хромосомах, однако в некоторых случаях выявляется определенная закономерность. Так, 6 генов — IL3, IL4, IL5, IL9, IL13, GMCSF — формируют кластер в длинном плече хромосомы 5 человека (сегмент 5q23–33). В длинном плече хромосомы 2 локализованы гены, кодирующие несколько представителей семейства IL-1. Подавляющее большинство генов цитокинов индуцибельные. Это означает, что без специального стимулирующего воздействия ген не экспрессируется и белковый продукт не образуется. Рецепторы цитокинов, передача сигнала.
В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов.
Цитокины:
1. Провоспалительные
2. Противовоспалительные
Провоспалительные цитокины Выделяют 3 основных представителя группы провоспалительных цитокинов — TNFα, IL-1 и IL-6; относительно недавно к ним были добавлены IL-17 и IL-18.
Провоспалительные цитокины выполняют многие функции. Основная их роль — «организация» воспалительной реакции. Один из наиболее важных и ранних эффектов провоспалительных цитокинов — усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, а также на самих лейкоцитах, что приводит к миграции в очаг воспаления лейкоцитов из кровяного русла. Кроме того, цитокины индуцируют усиление кислородного метаболизма клеток, экспрессии ими рецепторов для цитокинов и других факторов воспаления, стимуляцию выработки цитокинов, бактерицидных пептидов и т.д. Провоспалительные цитокины оказывают преимущественно местное действие. Попадание избыточно секретируемых провоспалительных цитокинов в циркуляцию способствует проявлению системных эффектов воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов клетками, отдаленными от очага воспаления. На системном уровне провоспалительные цитокины стимулируют продукцию белков острой фазы, вызывают повышение температуры тела, действуют на эндокринную и нервную системы, а в высоких дозах приводят к развитию патологических эффектов (плоть до шока, подобного септическому).
IL-1 — собирательное обозначение семейства белков, включающего более 11 молекул. Функция большинства из них неизвестна, однако 5 молекул — IL-1α (по современной классификации — IL-1F1), IL-1β (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4) и IL-33 (IL-1F11) — активные цитокины. т.е. в данном случае срабатывает петля положительной обратной связи.
Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма. В наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, все виды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпителиальные клетки, многие разновидности нервных клеток.
Рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA) гомологичен IL-1α и IL-1β (гомология составляет соответственно 26% и 19%). Он взаимодействует с рецепторами IL-1, но не способен передавать в клетку сигнал. В результате IL-1RA выступает в роле специфического антагониста IL-1. IL-1RA секретируют те же клетки, что и IL-1, этот процесс не требует участия каспазы 1. Выработку IL-1RA индуцируют те же факторы, что и синтез IL-1, однако некоторое его количество спонтанно продуцируют макрофаги и гепатоциты. В результате этот фактор постоянно присутствует в сыворотке крови. Вероятно, это необходимо для предотвращения негативных последствий системного действия IL-1, вырабатываемого в значительных количествах при остром воспалении. В настоящее время проводят испытания рекомбинантного IL-1RA в качестве лекарственного препарата при лечении хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит и т.д.)
IL-18 — провоспалительный цитокин, родственный IL-1β: он также синтезируется в виде предшественника, конвертируемого с участием каспазы 1; взаимодействует с рецептором, цитоплазматическая часть которого содержит домен TIR и передает сигнал, приводящий к активации NF-κB. В результате происходит активация всех провоспалительных генов, однако она выражена слабее, чем при действии IL-1. Отдельное свойство IL-18 —
индукция (особенно в сочетании с IL-12) синтеза клетками IFNγ. В отсутствие IL-12 IL-18 индуцирует синтез антагониста IFNγ — IL-4 и способствует развитию аллергических реакций. Действие IL-18 ограничивает растворимый антагонист, связывающий его в жидкой фазе.
IL-6 — основной фактор, индуцирующий в гепатоцитах экспрессию генов белков острой фазы. IL-6 влияет на различные этапы гемопоэза, в том числе на пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. Он служит ростовым фактором незрелых плазматических клеток, существенно усиливая гуморальный иммунный ответ. IL-6 влияет также на Т-лимфоциты, повышая активность цитотоксических Т-клеток.
Биологический смысл действия цитокинов при системном воспалении на уровне целостного организма:
1) цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами регуляции гомеостаза и служат для их вовлечения в организацию единой защитной реакции.
2) Цитокины обеспечивают «сигнал тревоги», означающий, что настало время включить все резервы, переключить энергетические потоки и перестроить работу всех систем для выполнения одной, но важнейшей для выживания задачи – борьбы с внедрившимся патогеном.