Лекция 2. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Виды клеток, пути транспорта патогенного агента в клетку, законы системности клетки, стадии парабиоза клетки, защитные системы клеток (лизосомы, ксенобиотики, АО), главные причины и общие механизмы повреждения клеток, главные механизмы клеточной адаптации к повреждению, виды клеточных дистрофий, активные формы кислорода (АФК), хлора, азота – патологические и физиологические эффекты, антиоксиданты; типовые реакции при повреждении клеточных органелл, стадии повреждения клетки, некробиоз, гипоксический некробиоз, отличия некроза и апоптоза; болезни нарушения апоптоза.
ВИДЫ КЛЕТОК: Удобно класифицировать по способности к делению: Стволовые клетки: самоподдерживающаяся популяция, дифференцирующаяся в разных направлениях (полипотентные – костного мозга). Лабильные – постоянно пролиферирующиеся тканевые клетки(самоподдерживающаяся популяция, дифференцированная в одном направлении – молодые клетки эпидермиса, клетки крипт кишечника, эритроидный и миелоидные ростки костного мозга). Стабильно пролиферирующие ткане-специфические (дифференцированные) клетки -клеткимерокриновыхжелез, печени, почек, поджелудочной железы, соединительной ткани, хрящ (могут переходить в состояния покоя и регенерации путем ускорения пролиферации). Клетки, индуцируемые к пролиферации, но сами не пролиферирующие (Т- и В-лимфоциты). Статические –ядросодержащие необратимо дифференцированные, специализированные, непролиферирующие никогда (нервные, мышечные, гранулоциты, жировые, макрофаги – регенерация этих клеток происходит путем гипертрофии). Малигнизированныеклетки– утратили стадию покоя.
КЛЕТКА КАК ЕДИНАЯ СИСТЕМА:Главнаяфункция клетки – адаптация (к собственным внутриклеточным потребностям и к внешним воздействиям), формируется на основе структурных элементов и запрограммированных генетически функций. Клетка – сло-жная система, подчиняется законам системности: взаимодействие ее элементов придает клетке новое качество (цельность клетки – все элементы ее функционируют в тесном единстве). Каждая клетка стремится к поддержанию собственного гомеостаза (постоянно адаптируется к среде – внутренней среде организма), повреждение каждого элемента ведет к изменению деятельности клетки в целом. Клетка эволюционирует (возникает – с учетом наследственности в т.ч. мутаций и с учетом типа клеточной дифференцировки, что определяется клеточным окружением; существует определенный срок, стареет и отмирает). Клетка находится под воздействием среды (нервы – трофическое влияние на клетки, гормоны, медиаторы, цитокины в т.ч. АФК (активные формы кислорода). Примеры - рибосомы формируют полисомы для синтеза белка только в присутствии СТГ; внешние ионы Na+ поддерживают электропотенциал мембраны, а Са2+ передают сигналы в клетку и пр.
КЛЕТКА - ЭЛЕМЕНТ ТКАНИ:клетка функционирует вместе с другими, объединяясь в ткань кейлонами и др. цитокинами (в т.ч. Н2О2). В ткани каждая клетка функционирует ритмично – часть клеток работает, др. «отдыхает», при нагрузке возрастает кооперативная деятельность клеток. Аналогично, ритмично работают рибосомы, митохондрии, лизосомы и др. части клеток. Никогда не работают на максимуме все клетки и все части ее. Диссинхронозы – нарушения ритма клеток, ведут к дезадаптации; сейчас выделяют как болезнь.
ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТКИ (парабиоз Введенского): при продолжающемся периодическом стимуле максимальный ответ со временем снижается. Стадии: провизорная (одинаковая реакция на сильный и слабый ответ), парадоксальная (реакция сильнее на слабое воздействие), тормозная (реакции нет).
ПУТИ ТРАНСПОРТА ПАТОГЕННОГО АГЕНТА В КЛЕТКУ: Патогенный агент нарушает электрогенные, барьерные и метаболические свойства клеток:
1. Простая диффузия: А. По градиенту: липидо–растворимые вещества: жирные кислоты, эфиры;
Б) Через каналы мембран: вода и низкомолекулярные вещества, ионы – по электрохимическому градиенту.
2. Активный трнспорт (с участием переносчиков) в т.ч. блокада нормального транспорта (ионы Zn блокируют транспорт ионов Са):
А. Облегченная диффузия – моносахара и неэлектролиты;
Б. Сопряженный транспорт (с Na+, К+, Са2+ каналами и – насосы или АТФазная помпа).
3. Пиноцитоз (из капилляров в межклеточное пространство и далее в ткани, перенос крупных молекул с образованием фаголизосом – транспорт к лизосомам и аппарату Гольджи).
4. Адсорбционный эндоцитоз (максимально эффективен):
А. Специфическое связывание лиганда рецепторами (медиаторы, гормоны и пр.)
Б. Неспецифическая и относительно специфическая адсорбция(токсины – дифтерийный, холерный – стимуляция цАМФ).
5. Фагоцитоз –незавершенный–микобактерии.
6. Эндоневральный транспорт: с тканевой жидкостью по нервным стволам - нейтротоксины, бактерии лепры.
7. Ретроградный транспорт:ретроградный ток аксоплазмы нейронов (80-120 мм в сутки).
ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЗАЩИТА:
1.ЛИЗОСОМАЛЬНАЯ СИСТЕМА – имеет место неспецифический и специфический перенос веществ через мембрану в цитозоль и лизосомы (фаголиосомы), закисление внутри лизосом и разрушение (90% в норме) или депонирование белков (10%).
2. МОНООКСИГЕНАЗНАЯ СИСТЕМА: в микросомах – система цитохрома Р450с участием НАДФ*Н и ФАД вызывает немедленный катализ окисления низкомолекулярных липофильных веществ (ксенобиотиков): в печени, легких, ЖКТ, лимфоидной системе, почках, коже – образуются гидрофильные ионизированные молекулы выводящиеся обычно после конъюгации глутатион-трансферазами (глутатион-конъюгаты) и инактивации. Но: нет в сердце, головном мозгу; кроме того - некоторые вещества токсифицируются таким образом (превращая хлороформ в фосген, бензпирен в канцероген).
3. СИСТЕМА АФК и АО:Свободные радикалы – соединения с неспаренным электроном, высоко реакционноспособны.
АФК – активные формы О2 (и хора, азота и перекиси липидов):
О2-*Супероксидный анион-радикал (во всех клетках, родоначальник всех АФК, не токсичен, быстро разрушается СОД (+2Н+) до перекиси водорода и О2, практически весь эффект его - местный. Н2О2 - Пероксид водорода (при стимуляции макрофагов, в МХ и микросомах, в мембранах макрофагов), в присутствии переменных металлов (Fe2+) дает высокореакционный гидроксильный радикал: НО* как основной патогенный агент; стабилен - переносит эффект АФК в тканях по всему организму.
НО*2 Гидроперекисный радикал и НО* Гидроксильный радикал - главный патогенный агент, образуется в присутствии переменных металлов из перекиси водорода, повреждает ДНК, мутагенен, общетоксичен, инициирует ПОЛ - цитотоксичен. Местное действие (в месте образования): 100 мкс живет, 100 нм средний радиус действия
1О2 - Синглетный кислород. Образуется при УФ облучении.
Fe2+ -Главный инициатор образования токсичных форм АФК (НО*) и запуска цепной ПОЛ.
АФХлора: СlO- Гипохлорит (из перекиси водорода под действием миелопериксидазы (МПО) лейкоцитов, атакует аминогруппы белков – превращает их в хлорамин)
АФАзота: ONOO Пероксинитрит (Из окиси азота и супероксидного анион-радикала) и NO* радикал.
Системы перекисного окисления липидов в норме: НАД*Н – зависимая система в микросомах и аскорбат- зависимая в микросомах, МХ и лизосомах. Источники перекисного окисления: митохондрии –перекись иО2-но только при ишемии и в старости,и Система Ксантионксадазы - О2-, при участии НАДФ-оксидаз мембран (макрофагов). В патологии: формирование АФК при реоксигенации после ишемии (МХ), нарушениях обмена, облучении, УФ облучении.
Антиоксидантные СИСТЕМЫ (АО): 1. Глутатитон-аскорбат и токоферолы (обратимые окислительно-восстановительные состояния) с регенерацией от пула НАД*Н и НАДФ*Н клеток.
2. Ферменты: каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза.
3. Липидные АО – на перекисное окисление липидов: токоферол главный 4. Ферментативаное расщепление перекисей липидов.
5. Эндогенные АО: холестерин, стероиды, алкоголь,
6. Экзогенные АО: вит Е,А,С,Р,Q, биофлавониды
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АФК: неспецифический иммунитет (фагоцитоз) - анти-инфекционный эффект, регуляция воспаления; специфический иммунитет (А-клетки, Т-лимф.); антиопухолевый иммунитет (ЕК, ИЛ-1 из А-кл.); регенерация (через Т-регуляторы деления клеток); внутриклеточные регуляторы клеточного деления; внутриклеточные регуляторы апоптоза; межклеточные переносчики апоптоза; регуляторы сосудистого тонуса (через NO ? ); регуляция обновления мембран клеток (ПОЛ ?); общеадаптационные эффекты (оксидативный стресс и дистресс) и др.
ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента.
Главные причины клеточных повреждений: гипоксия, ацидоз, активация АФК, денатурация белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды.
Общие механизмы клеточной альтерации: повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), нарушение ионных каналов и насосов - ионного состава клеток и набухание клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, нарушение мембранного потенциала клетки - все они ведут к нарушению всех специфич. функций клеток, активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.
Специфические механизмы повреждения клеток (примеры):изменение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз например); разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол например снижает синтез АТФ одновременно увеличивая дыхание клеток.