Причины генных болезней (на примере эзимопатий)
Вопросы
Тема. Наследственные генные болезни
1. Причины генных болезней (на примере эзимопатий)
2. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования.
3. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования.
4. Генные болезни сцепленные с полом.
Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.
Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.
В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис. 1).
Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.
1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В) |
Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.
Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.
Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.
Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.
Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица )
Таблица 1
Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования
Тип наследования | Заболевание | Локализация мутантного гена | Критерии наследования |
аутосомно–доминантный | Синдром Ваарденбурга | 2q37 (атрофия кортиева органа, врожденная глухота) | · Проявление признака у гетерозиготных носителей гена. · При анализе родословной признак выявляется в каждом поколении. · Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100%. · Различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. · Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет. · Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей. |
Синдром Марфана | 15q21 (порок развития соединительной ткани) | ||
Синдром Реклингхау-зена (нейрофибро-матоз) | 22q12 (супрессор опухолевого роста) | ||
аутосомно–рецессивный | Фенил-кетонурия (ФКУ) | 12q22 (нет синтеза фенилаланин-гидроксилазы) | · Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену. · Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. · При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении. · Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках. · Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова. |
Гомоцисти-нурия | 21q22 (нет синтеза цистатионин-синтетаза) | ||
Галактоземия | 9р13 (нет синтеза галактозо-1-фосфат-уридилтрансфе-разы | ||
Синдром Ушера | 14q | ||
сцепленный с полом (рецессивный, сцепленный с X-хромосомой) | Синдром Мартина – Белла (ломкой Х–хромосомы) | Хq27 (? порок развития соединительной ткани) | · Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно у лиц мужского пола. · Если отец болен, мать здорова (фенотип, генотип), то все дочери будут гетерозиготными носительницами. Половая Х–хромосома от отца передается только дочерям. · Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных сыновей составит 50%. · Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме, является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин. Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше. |
Синдром Дюшена (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия | Хр16 (мутация гена дистрофина, кодирующего структурный белок сарколеммы). |
Литература
1. Даливеля, О.В. Генетические нарушения и их проявление у лиц с особенностями психофизического развития / О.В. Даливеля, Л.М. Кукушкина. – Минск: БГПУ, 2009. – 64 с.
2. Кукушкина, Л.М. Генетические и клинические особенности детей с нарушениями психофизического развития / Л.М. Кукушкина. – Минск: БГПУ, 2003. – 38 с.