АТЕРОСКЛЕРОЗ

Лекция 5

• Атеросклероз (от греч. athere — кашица и sclerosis — уплот­нение) — хроническое заболевание, возникающее в результате

нарушения липидного и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения во внутренней оболочке липи-дов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани.

Следует отличать атеросклероз от артериосклероза, которым обознача­ют склероз артерий независимо от причины и механизма развития. Атеро­склероз — лишь наиболее частая разновидность артериосклероза, отража­ющая нарушение метаболизма липидов и белков (метаболический атеро­склероз). В таком толковании термин "атеросклероз" был введен в 1904 г. Маршаном и обоснован экспериментальными исследованиями Н.Н.Аничкова.

Атеросклероз широко распространен среди населения эконо­мически развитых стран Европы и Северной Америки, в которых связанная с ним патология (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные болезни и пр.) вышла на первое место среди при­чин смертности. Во второй половине XX века атеросклероз при­обрел характер эпидемии — стал быстро распространяться в гео­графические зоны, в которых раньше не наблюдался — Японию, Китай, некоторые африканские страны. Однако по-прежнему смертность от атеросклероза в различных странах подвержена значительным колебаниям (в Финляндии в 10 раз выше, чем в Японии), имеются страны и отдельные популяции населения, для которых атеросклероз является исключительной редкостью. Все это не позволяет рассматривать атеросклероз как фатальную не­избежность, естественное следствие жизни и старения человека. Раскрытие причин атеросклероза, механизмов его развития явля­ется важнейшей проблемой медицины.

Этиология.В настоящее время общепризнано, что атероскле­роз — полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, среди которых основное значение имеют наследственные, средовые и пищевые. При различных формах атеросклероза роль отдельных факто­ров варьирует. Так, у людей с семейными наследственными фор­мами раннего атеросклероза на первый план выступают генети­ческие факторы, тогда как массовое распространение атероскле­роза связано главным образом с факторами среды и особенно­стями питания. Часто отмечается сочетание различных факто-' ров, причем некоторые присоединяются в ходе развития заболе­вания. Поэтому при атеросклерозе сложно разграничить этиоло­гические и патогенетические факторы.

Эпидемиология.Массовые эпидемиологические обследова­ния населения различных стран позволили выявить ряд факто­ров, влияющих на частоту атеросклероза, — факторы риска. Не подвергается сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными явля­ются: гиперлипидемия (гиперхолестеринемия), артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Кроме того, прослежива­ется зависимость между выраженностью атеросклероза и стрес­совыми ситуациями, малоподвижным образом жизни, тучностью, гиперурикемией.

Возраст. Увеличение частоты и выраженности атероскле­роза с возрастом — факт неоспоримый. Это позволило некото­рым исследователям придавать основное значение в развитии атеросклероза возрастным изменениям сосудистой стенки и рас­сматривать атеросклероз не как болезнь, а как гериатрическую проблему.

Пол. Во всех возрастных группах больных атеросклерозом преобладают мужчины. Различия становятся менее явными в постклимактерическом периоде. После 70 лет различия нивелиру­ются.

Семейная предрасположенность. При атеро­склерозе семейная предрасположенность имеет большое значе­ние. Часто она объясняется наличием других (одного или не­скольких) генетически обусловленных факторов риска — сахар­ного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии. Одна­ко иногда семейная предрасположенность является единствен­ным обнаруживаемым у больных атеросклерозом фактором риска.

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия). Большинством авторов гиперлипидемия признается как ведущий фактор риска. Однако в последнее время стали придавать значе­ние не столько повышению уровня холестерина в крови, сколько нарушению соотношения между липопротеидами низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — атерогенными, и липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) — антиатерогенными. В норме это соотношение составляет 4:1 и значительно возрастает при атеросклерозе. Результаты обширных эпидемио­логических исследований позволили установить, что ²/₃ случаев атеросклероза обусловлены нарушением обмена ЛПНП и ЛПОНП, в V3 наблюдений развитие атеросклероза объясняют снижением уровня ЛПВП.

О значении гиперлипидемии при атеросклерозе свидетельст­вуют следующие факты:

▲ как правило, в популяциях с высоким содержанием холесте­рина в крови высока распространенность атеросклероза. Так, при повышении уровня холестерина в крови до 265 мг/л (верхняя граница нормы равна 20 мг/л) в 5 раз возрастает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). При снижении — результат обратный. Еще более существенны корреляции с уровнем ЛПНП;

▲ гиперлипидемия приводит к атеросклерозу вне зависимости от ее происхождения (является ли она наследственной или приоб-

ретенной, связанной с экзогенными или эндогенными причина­ми). Так, генетически обусловленная семейная гиперхолестери­немия приводит к развитию раннего атеросклероза с частыми клиническими проявлениями в детском возрасте. Для ряда приоб­ретенных синдромов, сопровождающихся гиперлипидемией (нефротический синдром, гипотиреоз), также характерен выра­женный атеросклероз. Имеются доказательства того, что атеро­склероз часто развивается в связи с гиперхолестеринемией, обу­словленной избыточным потреблением холестерина и насыщен­ных жирных кислот;

▲ в эксперименте атеросклероз воспроизводится при скармли­вании животным холестерина [холестериновая модель атеро­склероза Н.Н.Аничкова (1913) положила начало биохимическо­му этапу в изучении атеросклероза];

▲ при анализе атеросклеротической бляшки выявляется 10-кратное по сравнению с нормальной внутренней оболочкой со­держание липидов, в основном за счет линолеатов, извлекаемых из ЛПНП.

Для понимания значения гиперлипидемии при атеросклерозе необходимо представить современный взгляд на метаболизм ли­пидов в организме (схема 35). Липиды циркулируют в крови в ви­де липопротеидных комплексов, которые содержат холестерин, холестеринэстеры, триглицериды, фосфолипиды и белки — апопротеины (апо). Апопротеины обеспечивают определенную структуру липопротеидной частицы, направленный транспорт липидов в организме, высокоаффинное их связывание с клеточ­ными рецепторами — апорецепторами. Известно 13 апопротеинов, выполняющих различную функцию. Наибольшее значение имеют апоА-1, апоС-2, апоЕ, апоВ-48, апоВ-100.

Циркулирующие липопротеиды имеют различную величину и плотность, которая определяется различным соотношением в них белков и липидов. В зависимости от плотности выделяют 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточ­ной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

1. ХМ — наиболее крупные частицы. Образуются в энтероцитах тонкой кишки. Содержат преимущественно экзогенные (пи­щевые) триглицериды, небольшое количество холестерина и апо-48 (основной апопротеин, осуществляющий транспорт экзо­генных липидов из кишки в кровь), а также апоЕ, апоС.

2. ЛПОНП состоят преимущественно из триглицеридов и хо­лестерина (содержат 10—15 % циркулирующего холестерина), содержат апоЕ, апоС и апоВ-100. Осуществляют транспорт липи­дов, которые синтезируются в печени.

3. ЛППП образуются из ЛПОНП, состоят примерно из равно­го количества холестерина (преимущественно эфиров) и триглицеридов, а также апоВ-100 и апоЕ.

4. ЛПНП состоят преимущественно из эфиров холестерина и апоВ-100. Переносят около 70 % циркулирующего холестерина. Отмечается наиболее выраженная корреляция с атеросклерозом. Еще большей атерогенностью обладают модифицированные ЛПНП — оксилированные, ацетилированные, а также липопротеид-а (образующийся при приеме богатой холестерином пищи), и комплексы ЛПНП с иммуноглобулинами, образующиеся при гиперлипидемии.

5. ЛПВП — самые мелкие частицы, содержат 20—25 % цир­кулирующего холестерина в виде его эфиров с ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипиды и апоА (ключевой апопротеин ЛПВП), апоС и апоЕ. Осуществляют "откачку" излишков хо­лестерина из клеток в виде эфиров и передачу его на ЛППП. Кроме того, в печеночных клетках ЛПВП стимулируют выведе­ние холестерина в виде желчных кислот.

Экзогенный и эндогенный холестерины транспортируются различными путями. Пищевые триглицериды и холестерин в энтероцитах тонкой кишки собираются в ХМ, содержащие апоВ-48. В крови из ХМ под воздействием липопротеидлипазы эндоте­лия сосудов (фермент активируется под воздействием апоС) осво­бождаются жирные кислоты и глицерин, которые поступают в жировые и мышечные клетки, где окисляются или вновь вклю­чаются в синтез триглицеридов. Остатки ХМ (ремнанты) прикре­пляются к апоЕ-рецепторам печеночных клеток, подвергаются эндоцитозу и затем разрушаются в лизосомах. Таким образом, экзогенные триглицериды утилизируются в жировой и мышеч­ной ткани, а экзогенный холестерин переносится в печень, где синтезируются ЛПОНП, содержащие триглицериды и холесте­рин, а также апоЕ, апоС, но вместо азоВ-48 — апоВ-100. В крови под воздействием липопротеидлипазы ЛПОНП превращаются в короткоживущие ЛППП (в крови здоровых людей они не обна­руживаются), часть из которых захватывается апоВ, Е-рецепторами печеночных клеток. Большая часть ЛППП после обогаще­ния эфирами холестерина, образующимися под воздействием плазменной лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ) на ЛПВП (активация фермента происходит под действием апоА-2 — основного апопротеина ЛПВП), превращаются в ЛПНП, которые состоят из эфиров холестерина и одного апо­протеина — апоВ-100. ЛПНП являются основными поставщика­ми эндогенного холестерина в клетки.

Существует два пути доставки эндогенного холестерина в клетки: ЛПНП-рецепторный регули­руемый и вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз:

ЛПНП-рецепторный регулируемый эндоцитоз. В норме большая часть (более ²/₃) ЛПНП удаляется из крови и утилизиру­ется клетками с помощью ЛПНП-рецепторов, которые имеются как на печеночных, так и внепеченочных клетках (надпочечники, фибробласты, гладкие мышечные клетки, лимфоциты, эндоте­лий и др.); 50—70 % ЛПНП утилизируются печенью. ЛПНП-ре-цептор — трансмембранный гликопротеид, который осуществ­ляет связь клеток с липопротеидами, имеющими апоВ- и апоЕ-лиганды (ЛПНП и ЛППП), с последующим эндоцитозом и гидро­лизом в лизосомах. При этом освободившиеся рецепторы возвра­щаются в клеточную мембрану. В периферических клетках здо­ровых людей ЛПНП-рецепторы при загрузке лигандом автома­тически блокируют синтез холестерина в клетке (ингибиторами являются метаболиты холестерина, которые возникают при ак­тивации ЛПНП-рецепторов). ЛПНП-рецепторный регулируе­мый эндоцитоз — механизм, с помощью которого клетки конт­ролируют свою потребность в холестерине, необходимом прежде всего для синтеза мембран. При уменьшении уровня внутрикле­точного холестерина или снижении уровня ЛПНП в крови осво­бождается больше рецепторов и наоборот. Неэстерифицирован-ный холестерин, высвобождающийся при обычном обновлении мембран, извлекается из клеток с помощью ЛПВП либо в водной фазе по градиенту концентрации, либо через ЛПВП-рецепторы (более сложный путь).

Вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз. Мень­шая часть ЛПНП утилизируются клетками, минуя ЛПНП-рецеп­торы. Нерегулируемый (т.е. ненасыщаемый) эндоцитоз осущест­вляется в основном клетками моноцитарно-макрофагальной (ретикуло-эндотелиальной) системы, в которых этот путь преобла­дает над ЛПНП-рецепторным. Эндотелиальная клетка, макро­фаг способны захватывать липопротеиды, модифицированные-липопротеиды (оксидированные, ацетилированные) из крови с помощью рецепторов к модифицированным ЛПНП — скэвенд-жер-рецепторов (рецепторы "клеток-мусорщиков"). Кроме того, с помощью рецепторов к Fc-фрагментам эти клетки способны захватывать иммунные комплексы, содержащие липопротеиды, а с помощью Э-ЛПОНП-рецепторов — модифицированные ЛПОНП. Излишки холестерина, накапливающегося в лизосомах, макрофаг способен выводить с помощью сложного механизма — ретроэндоцитоза ЛПВП, состоящего из внутриклеточного захва­та — эндоцитоза ЛПВП, обогащения их холестерином и экзоцитоза — выброса из клетки. Таким образом, в норме баланс внут­риклеточного холестерина в клетках макрофагальной системы определяется не только потоком липопротеидных частиц в клет­ку, но и механизмами его обратного транспорта.

Значение нерецепторного нерегулируемого пути выведения ЛПНП резко возрастает при гиперлипидемии, когда блокируется большая часть ЛПНП-рецепторов и образуются модифицирован­ные ЛПНП. Нерегулируемый захват ЛПНП (а также модифици­рованных fJ-ЛПОНП) в этих условиях приводит к несостоятель­ности систем выведения холестерина, излишнему накоплению его и образованию пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. xantos — желтый), с которыми связан атерогенез. Вот почему ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеидами.

Гиперлипидемии чрезвычайно разнообразны. Они могут быть обусловлены первичными генетическими нарушениями в системе метаболизма липидов — первичные гиперли­пидемии либо другими заболеваниями (сахарный диабет, нефротический синдром) — вторичные гиперлипиде­мии. Первичные гиперлипидемии могут быть обусловлены де­фектом одного гена или полигенным. Учитывая, что только транспорт липидов регулируется 100 генами (кодирующими апорецепторы, апопротеины и их лиганды, ферменты и пр.), можно представить все многообразие возможных форм первич­ных гиперлипидемии. В настоящее время в зависимости от увели­чения уровня тех или иных липопротеидов выделено пять типов семейных гиперлипидемии (гиперхолестеринемий), характеризу­ющихся различным атерогенным потенциалом. Наиболее хоро­шо изучена первичная семейная гипер-3-липопротеидемия (тип 2А), связанная с наследственным дефектом ЛПНП-рецептора. Болезнь проявляется полной или частичной утратой способности клеток (прежде всего гепатоцитов) удалять из кровотока ЛПНП, что приводит к значительному увеличению их уровня в крови и высокому риску развития атеросклероза, часто в детском возрас­те (у гомозигот смерть от инфаркта миокарда наступает в возрас­те от 3 до 33 лет). Исследование этого типа семейной гиперлипи­демии, выяснение роли ЛПНП-рецепторов в ее генезе явились важной вехой в изучении атеросклероза. Неудивительно, что за доказательство рецепторной теории некоторых форм ускоренно­го атеросклероза американские исследователи И.Гольдштейн и М.Браун в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

По-видимому, роль ЛПНП-рецепторов в развитии атероскле­роза универсальна. При наследственных гиперлипидемиях дефи­цит ЛПНП-рецепторов первичен, при других же состояниях он может быть вторичным и подключаться в качестве патогенети­ческого фактора. Так, любая гипер-Э-липидемия (в том числе связанная с злоупотреблением богатой холестерином и насыщен­ными жирными кислотами пищей) приводит (как это указыва­лось ранее) к снижению экспрессии ЛПНП-рецепторов и нерегу­лируемому клеточному эндоцитозу, что повторяет события при

наследственных дефектах ЛПНП-рецепторов. Существует мне­ние, что увеличивающийся с возрастом риск развития атероскле­роза также связан с приобретаемыми качественными и количест­венными дефектами ЛПНП-рецепторов, что в свою очередь мо­жет привести к гиперлипидемии.

Артериальная гипертензия. Вне зависимости от ее генеза является одним из основных факторов риска при атеро­склерозе. Наиболее четко коррелирует выраженность атеро­склероза с уровнем диастолического давления. Значительно воз­растает роль артериальной гипертензии с возрастом. Как счита­ют некоторые исследователи, у людей старше 45 лет с артери­альной гипертензией связан больший риск развития атероскле­роза, чем с гиперлипидемией. Значение этого фактора риска под­тверждается нередким появлением атеросклеротических измене­ний в "нетипичных" для него сосудах при наличии местной гипер­тензии — в легочной артерии при гипертензии малого круга, в воротной вене при портальной гипертензии.

Курение. У людей, курящих 1—2 пачки сигарет в день, смерть от атеросклероза регистрируется почти в 2 раза чаще, чем у некурящих. Особенно важен этот фактор для развития атеро­склероза венечных артерий и связанной с ним ишемической бо­лезни сердца.

Сахарный диабет. Атеросклероз (макроангиопатия) — одно из основных проявлений сахарного диабета. Нарушение об­мена веществ при сахарном диабете сопровождается гиперлипи­демией с появлением большого количества модифицированных ЛПНП (преимущественно гликозилированных), обладающих наибольшей атерогенностью. Особенно часто возникает гангре­на ног, обусловленная облитерирующим атеросклерозом.

Стрессовые ситуации. Нервному фактору — стрес­совым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмо­циональное перенапряжение, придается большое значение в раз-' витии атеросклероза, поэтому атеросклероз рассматривается как болезнь сапиентации.

Результаты статистических исследований показали, что соче­тание различных факторов риска значительно усиливают прояв­ления атеросклероза. Однако у некоторых больных атеросклеро­зом факторы риска не выявляются и, наоборот, при наличии да­же нескольких факторов проявления бывают минимальными. Поэтому патогенез атеросклероза по-прежнему остается предме­том дискуссии.

Патогенез. Безуспешные, более чем вековые попытки найти первопричину атеросклероза и создать единую универсальную схему его патогенеза не увенчались успехом и привели во второй половине XX века к признанию полиэтиологической природы этого заболевания. Ни одна из предложенных теорий патогенеза атеросклероза не смогла полностью раскрыть механизмы забо­левания и определить роль всех факторов риска. Недостатком большинства теорий является то, что они часто рассматривают не патогенез заболевания в целом, а механизмы развития бляш­ки (атерогенез) вне связи с общими метаболическими нарушени­ями. Между тем именно первичные биохимические нарушения в большинстве случаев являются главной движущей силой заболе­вания.

Представления о ведущих факторах риска атеросклероза сформулированы в тромбогенной, иммунной, клональной, вирус­ной теориях, теории реакции на повреждение, липопротеидной и нервно-метаболической гипотезах. Наибольшего внимания за­служивают липопротеидная теория и теория реакции на повреж­дение как наиболее полно отражающие совокупность получен­ных современных данных.

В основе липопротеидной теории лежит имбибиционная теория Р.Вирхова, рассматривавшего атеросклеротические бляшки как воспалительную реакцию на инфильтрацию со­судистой стенки плазменными компонентами, и в дальнейшем преобразованная в инфилътрационную теорию Н.Н.Аничкова, экспериментально доказавшего роль гиперхолестеринемии при атеросклерозе. Скармливание животным холестерина приводит к гиперхолестеринемии, отложению холестерина и его эфиров в стенке аорты и артерий, развитию атеросклеротических измене­ний. Блестящим обоснованием липопротеидной теории явилась рецепторная теория некоторых наследственных форм атеро­склероза И.Гольдштейна и М.Брауна. Ключевым моментом па­тогенеза атеросклероза, согласно липопротеидной теории, явля­ются нарушение систем, обеспечивающих синтез и катаболизм липопротеидов, с развитием гиперлипидемии, образованием мо­дифицированных ЛПНП и ЛПОНП и перевод регулируемого рецепторного процесса захвата липопротеидов на нерегулируемый. Атеросклероз, согласно этой теории, следует рассматривать как реакцию сосудистой стенки на появление модифицированных ли­попротеидов. Инициирующим моментом при этом служит нере­гулируемый их захват неповрежденным эндотелием. Слабым звеном этой теории является невозможность объяснить те случаи атеросклероза, при которых отсутствует атерогенная гиперлипидемия.

Теория реакции на повреждение, как наиболее полно отражающая все стороны патогенеза, находит наиболь­шее число сторонников. В качестве инициального фактора атерогенеза (возникновения атеросклеротической бляшки) рассмат­ривается повреждение сосудов, которое может быть вызвано са­мыми разнообразными факторами: гиперлипидемией, механиче­ским воздействием, стрессом, иммунными механизмами, токсинами, вирусами или другими инфекционными агентами, гемодинамическими факторами (гипертензией, повторными спазмами, не­правильными турбулентными потоками крови в области ветвле­ния сосудов и т.д.). Преимущества этой теории в том, что она ло­гично объясняет роль различных факторов риска в патогенезе как инициаторов хронического повреждения сосудов; допускает вероятность минимальных повреждений эндотелия как триггера процесса; особое и наибольшее значение как повреждающему фактору придает гиперлипидемии и модифицированным ЛПНП, может объяснить атерогенез при отсутствии последних: в этой ситуации основное значение придается инссудации с последую­щим образованием модифицированных липопротеидов во внут­ренней оболочке сосуда. Теория реакции на повреждение нахо­дит многочисленные экспериментальные подтверждения.

Согласно тромб ore иной теории Дж.Б.Дьюгеда (про­тотипом этой теории следует считать инкрустационную теорию К.Рокитанского), атеросклеротическая бляшка является следст­вием организации образующихся в сосудах (возможно, повторно) пристеночных и интрамуральных тромбов. Теория основывается на некотором морфологическом сходстве организованных тром­бов и атеросклеротических бляшек; довольно частом обнаруже­нии фибрина и тромбоцитов как на поверхности сосудистого эн­дотелия, так и в атеросклеротических бляшках; на клинических и экспериментальных исследованиях, показывающих, что гиперлипидемия вызывает уменьшение времени свертывания крови и на­рушение фибринолиза. В настоящее время роль тромбоцитов в инициации атеросклероза представляется малообоснованной.

Нервно-метаболическая теория А.Л.Мясни­ков а исключительную роль в развитии атеросклероза отводит нервному фактору — стрессовым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмоциональное перенапряжение, веду­щее к нарушению нейроэндокринной регуляции белково-липидного обмена и вазомоторным расстройствам.

Сторонники моноклональной теории считают, что в основе атерогенеза лежит опухолевая пролиферация гладких мышечных клеток (ГМК), аналогичная таковой в лейомиомах. В качестве аргумента приводятся данные о том, что пролифериру-ющие ГМК, обнаруживаемые в атеросклеротической бляшке, относятся (как и опухолевые) к одному клону. Сторонники этой теории не исключают, что в качестве митогена могут выступать модифицированные ЛПНП, вирусы.

Иммунологическая теория во многом основывается на результатах клинико-морфологических и экспериментальных исследований отечественных ученых — А.Н.Климова, В.А.На-горнева и др. Эти результаты позволили прийти к заключению, что изменения в сосудистой стенке, возникающие на ранних стадиях атеросклероза, есть не что иное, как иммунное воспаление. Выявленные при атеросклерозе в крови и сосудистой стенке ау­тоиммунные комплексы, в состав которых входят липопротеиды, а также характерные изменения в иммунокомпетентных органах (значительное увеличение числа лимфобластов в периартериальной зоне селезенки и паракортикальной зоне лимфатических уз­лов, резкое возрастание в В-зоне белой пульпы селезенки и коре лимфатических узлов вторичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и выраженной плазматизацией) и стенке ар­терий в зоне отложения липидов (60 % всех обнаруживаемых клеток составляют макрофаги, часто имеющие секреторный фе­нотип, а 20 % — Т-лимфоциты, преимущественно хелперы; об­наружены многочисленные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,7-ин-терферон и др.) позволили выделить особую нозологическую форму атеросклероза, при которой развивающееся иммунопато­логическое состояние имеет решающее значение в генезе забо­левания. Иммунологическую гипотезу атеросклероза подтвер­ждают многочисленные наблюдения прогрессирующего атеро­склероза у пациентов, которым была произведена аллотрансплантация различных органов — сердца, печени, почек, сосудов. Отмечено ускоренное развитие атеросклероза не только в сосу­дах донорского органа, но и в собственных артериях больного. Иммунодепрессанты частично блокируют развитие процесса. Экспериментально подтверждена роль иммунных комплексов в повреждении эндотелия и формировании пенистых клеток.

Вирусная теория основана на следующих фактах: цитомегаловирусная инфекция, нередко возникающая после транс­плантации сердца, может приводить к усилению атеросклероти­ческих проявлений; в стенке артерий иногда обнаруживается ви­рус герпеса (как в пораженных, так и непораженных участках); атеросклероз может быть воспроизведен в эксперименте с помо­щью V.herpes у животных с нормальным уровнем холестерина; заражение цыплят вирусом Марека приводит к развитию у них атеросклеротических бляшек; в инфицированной V.herpes куль­туре ГМК наблюдается накопление свободного и эстерифицированного холестерина; V.herpes индуцирует синтез цитокинов, дей­ствующих как промоторы факторов роста для сосудистых кле­ток. Механизм действия вирусов объясняют связыванием вируса с эндотелиальными клетками и ГМК посредством их рецепторов к фактору роста фибробластов, а также с выраженным цитотоксическим эффектом на эндотелий и ГМК, который запускает ме­ханизмы атерогенеза.

Различные теории патогенеза в настоящее время рассматри­ваются не как взаимоисключающие, а как дополняющие друг друга и более детально раскрывающие возможные механизмы развития различных форм атеросклероза.

Итак, патогенез атеросклероза, учитывая его многофактор­ность, можно представить следующим образом (схема 36).

1. В большинстве случаев развитию атеросклероза предшест­вует атерогенная дислипопротеидемия, сопровождающаяся появ­лением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками (с помощью рецеп­торов к Р-ЛПОНП и скавенджер-рецепторов) и переносятся в субэндотелиальное пространство.

2. Центральным звеном атерогенеза является повреждение эндотелия (модифицированными липопротеидами или любыми другими факторами — вирусами, иммунными комплексами, бак­териальными токсинами и т.д.), повышение сосудистой проница­емости и инссудация плазменных компонентов, в том числе липо­протеидов, во внутреннюю оболочку сосудов.

3. Поврежденный эндотелий экспрессирует адгезивные моле­кулы, что приводит к прилипанию (адгезии) тромбоцитов и моно­цитов. Последние в большом количестве начинают проникать во внутреннюю оболочку сосудов, где превращаются в макрофаги и продуцируют многочисленные цитокины, усиливающие клеточ­ную пролиферацию и миграцию — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фак­тор некроза опухоли (ФНО), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и др.

4. ГМК под влиянием ТцФР (который, помимо макрофагов, продуцируют также эндотелий и сами ГМК) принимают синтети­ческий фенотип (обычно преобладает сократительный фено­тип), мигрируют во внутреннюю оболочку сосудов, пролиферируют, синтезируют коллагеновые, эластические волокна, про-теогликаны, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки.

5. Липопротеиды во внутренней оболочке сосудов подверга­ются дальнейшей модификации (преимущественно пероксидации под воздействием факторов, вырабатываемых макрофагами), об­разуют комплексы с протеогликанами, в таком виде захватыва­ются макрофагами, которые при истощении систем утилизации и выведения (прежде всего лизосом) загружаются липидами и пре­вращаются в ксантомные клетки. Часть ксантомных клеток об­разуются из ГМК, которые, обладая рецепторами к модифициро­ванным Э-ЛПОНП, нерегулируемо поглощают их.

6. Последующие изменения бляшки связаны с новообразова­нием в ней капилляров под воздействием ФР, привлечением дру­гих клеточных элементов — Т- и В-лимфоцитов, фибробластов; некрозом центральных отделов, склерозом, гиалинозом, обызве­ствлением.

Патологическая анатомия и морфогенез.Основным морфо­логическим выражением атеросклероза является бляшка, сущ­ность которой хорошо отражает название болезни: в центре — липидно-белковый детрит — (athere), вокруг — разрастание соединительной ткани — склероз. Обычно поражаются артерии эластического (аорта) и мышечно-эластического типа (крупные органные артерии), значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа.

Атеросклеротический процесс проходит определенные ста­дии (фазы), которые имеют макроскопическую и микроскопиче­скую характеристику (морфогенез атеросклероза — атерогенез).

При макроскопическом исследовании разли­чают следующие виды атеросклеротических изменений, отража­ющих динамику процесса:

▲ жировые пятна и полоски;

▲ фиброзные бляшки;

▲ осложненные поражения, представленные фиброзными бляшками с изъязвлением, кровоизлияниями и наложениями тромботических масс;

▲ кальциноз или атерокальциноз.

Жировые пятна и полосы — это участки желтого или желто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют по­лоски, но не возвышаются над поверхностью внутренней оболоч­ки сосуда. Они содержат липиды, выявляемые при тотальной ок­раске сосуда красителями на жир, например Суданом. Раньше все­го жировые пятна и полоски появляются в аорте на задней стен­ке и у места отхождения ее ветвей, позже — в крупных артериях.

Жировые пятна обнаруживаются у всех детей вне зависимости от гео­графической зоны проживания, пола и расы. В первой декаде жизни пло­щадь их равна примерно 10 %, в третьей — 30—50 % от общей площади со­суда. Вопрос о связи полос с атеросклеротическими бляшками остается от­крытым, поскольку жировые полосы встречаются в местах, где бляшек обычно не бывает. Кроме того, полосы обнаруживаются у народов, для ко­торых другие атеросклеротические проявления нехарактерны. Однако в венечных артериях локализация жировых полос и атеросклеротических бля­шек совпадает, поэтому предполагают, что только часть пятен и полос про­грессирует в бляшки при наличии предрасполагающих к атеросклерозу фа­кторов.

Фиброзные бляшки — плотные овальные или округлые, бе­лые или желто-белые образования, содержащие липиды и возвы­шающиеся над поверхностью внутренней оболочки сосуда. Они часто сливаются между собой, придают внутренней поверхности бугристый вид и приводят к сужению просвета сосуда (стенозирующий атеросклероз).

Распределение бляшек довольно постоянно и отличается от распределения пятен. Наиболее часто бляшки располагаются в брюшной аорте, в артериях сердца, мозга, почек, нижних конеч­ностей, сонных артериях и др. Чаще поражаются те участки сосу­дов, которые испытывают гемодинамическое (механическое)

воздействие — в области ветвлений и изгибов артерий, на сторо­не их стенки, которая имеет жесткую подстилку (аргумент в пользу патогенетической теории реакции на повреждение).

Осложненные поражения возникают в тех случаях, когда в толще бляшки преобладает распад липидно-белковых комплек­сов и образуется детрит, напоминающий содержимое ретенционной кисты сальной железы, т.е. атеромы. Поэтому такие измене­ния называют атероматозными. Прогрессировать атероматозных изменений ведет к деструкции покрышки бляшки, ее изъязв­лению (атероматозная язва), кровоизлияниям в толщу бляшки (интрамуральная гематома) и образованию тромботических на­ложений на месте изъязвления бляшки. С осложненными пора­жениями связаны острая закупорка артерии тромбом и развитие инфаркта, эмболия как тромботическими, так и атероматозными массами, образование аневризмы сосуда в месте его изъязвления, а также артериальное кровотечение при разъедании стенки сосу­да атероматозной язвой.

Кальциноз, или атерокальциноз, — завершающая фаза ате­росклероза, которая характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция, т.е. их обызвествлением. Бляшки приоб­ретают каменистую плотность (петрификация бляшек), стенка сосуда в месте петрификации резко деформируется.

Различные виды атеросклеротических изменений нередко со­четаются: в одном и том же сосуде, например в аорте, можно ви­деть одновременно жировые пятна и полосы, фиброзные бляш­ки, атероматозные язвы с тромбами и участками атерокальци-ноза, что свидетельствует о волнообразном течении атеро­склероза.

Микроскопическое исследование позволяет уточнить и дополнить характер и последовательность развития изменений, свойственных атеросклерозу. На основании его ре­зультатов выделены следующие стадии морфогенеза атероскле­роза: 1) долипидная; 2) липоидоз; 3) липосклероз; 4) атероматоз; 5) изъязвление; 6)атерокальциноз.

Долипидная стадия характеризуется изменениями, отражаю­щими общие нарушения метаболизма при атеросклерозе, повы­шение проницаемости и повреждение внутренней оболочки сосу­да. В эндотелиальных клетках появляются липидные капли, ино­гда занимающие до 50 % цитоплазмы. Характерны отек эндоте­лиальных клеток, исчезновение гликокаликса, повреждение ци-толеммы, раскрытие межэндотелиальных контактов, появление в субэндотелиальном слое капель жира, белков плазмы, фибри­ногена (фибрина). Уже в ранние стадии можно наблюдать проли­ферацию ГМК и макрофагов, в некоторых случаях еще до выра­женных повреждений эндотелия и появления липидов и белков. По-видимому, с синтезом ГМК протеогликанов можно связать развивающийся мукоидный отек внутренней оболочки сосудов,

часто являющийся наиболее ранним микроскопическим проявле­нием. Переход морфогенеза в следующую стадию, по-видимому, следует расценивать как истощение и несостоятельность систем, обеспечивающих выведение из внутренней оболочки липопротеидов и других метаболитов. Прежде всего это связано с несосто­ятельностью макрофагов.

В стадии липоидоза отмечается очаговая инфильтрация вну­тренней оболочки сосуда, особенно поверхностных ее отделов, липидами (холестерином), липопротеидами, белками, что приво­дит к образованию жировых пятен и полос. Липиды диффузно пропитывают внутреннюю оболочку и накапливаются в ГМК и макрофагах, которые превращаются в ксантомные клетки. Вы­ражены набухание и деструкция эластических мембран.

Липосклероз характеризуется разрастанием соединительно­тканных элементов внутренней оболочки сосудов в участках от­ложения и распада липидов и белков, что приводит к формирова­нию фиброзной бляшки. В краях бляшки происходит новообра­зование тонкостенных сосудов, которые также становятся допол­нительным источником поступления липопротеидов и плазмен­ных белков.

При атероматозе липидные массы, составляющие централь­ную часть бляшки, а также прилежащие коллагеновые и эласти­ческие волокна распадаются. При этом образуется аморфная масса, в которой обнаруживаются кристаллы холестерина (атероматозный детрит). В краях бляшки определяются многочис­ленные сосуды, врастающие из vasa vasorum, а также ксантомные клетки, лимфоциты, плазматические клетки. Атероматозные массы отграничены от просвета сосуда слоем зрелой, иногда гиалинизированной соединительной ткани (покрышка бляшки). Мышечная оболочка часто атрофируется, иногда подвергается атероматозному распаду, вследствие чего бляшка достигает в не­которых случаях наружной оболочки сосудов. Атероматоз — на­чало осложненных поражений (см. далее). При прогрессировании атероматоза в связи с разрушением новообразованных сосудов происходит кровоизлияние в толщу бляшки (интрамуральная ге­матома). В случае разрушения покрышки бляшки образуется атероматозная язва. Дефект внутренней оболочки сосуда часто прикрывается тромботическими массами.

Атерокалъциноз — завершающая стадия морфогенеза атеро­склероза, хотя отложение извести начинается уже в стадии ате­роматоза и даже липосклероза.

Клинико-морфологические формы.В зависимости от преиму­щественной локализации в том или ином сосудистом бассейне, осложнений и исходов, к которым он ведет, выделяют следую­щие клинико-морфологические формы атеросклероза:

▲ атеросклероз аорты;

▲ атеросклероз венечных артерий сердца (сердечная форма, ишемическая болезнь сердца);

▲ атеросклероз артерий головного мозга (мозговая форма, цереброваскулярные заболевания);

▲ атеросклероз артерий почек (почечная форма);

▲ атеросклероз артерий кишечника (кишечная форма);

▲ атеросклероз артерий нижних конечностей.

При каждой из названных форм могут наблюдаться двоякие изменения. Медленное сужение питающей артерии атеросклеротической бляшкой приводит к хронической недостаточности кровоснабжения и ишемическим изменениям — дистрофии и ат­рофии паренхимы, диффузному или мелкоочаговому склерозу стромы. Острая окклюзия питающей артерии, обычно обуслов­ленная осложненными поражениями (кровоизлияние в бляшку, тромбоз), приводит к острой недостаточности кровоснабжения и развитию некроза — инфаркта, гангрены. Кроме того, в ряде случаев глубокие атероматозные язвы могут привести к разви­тию аневризмы, т.е. выбуханию стенки артерии в участке пора­жения с последующим ее разрывом и кровоизлиянием.

1. Атеросклероз аорты — наиболее частая форма. Более рез­ко он выражен в брюшном отделе и характеризуется обычно ос­ложненными поражениями и кальцинозом. В связи с этим чаще всего сопровождается тромбозом, тромбоэмболией и эмболией атероматозными массами с развитием инфарктов и гангрены (ки­шечника, нижних конечностей). Нередко развивается аневризма аорты, которая может быть цилиндрической, мешковидной или грыжевидной. Стенку аневризмы в одних случаях образует аорта (истинная аневризма), в других — прилегающие к ней органы и гематома (ложная аневризма). Если кровь отслаивает среднюю оболочку от внутренней или наружной, что ведет к образованию покрытого эндотелием канала, то говорят о расслаивающей анев­ризме. Образование аневризмы чревато ее разрывом и кровоте­чением (чаще с образованием забрюшинной гематомы). Дли­тельно существующая аневризма аорты приводит к атрофии ок­ружающих тканей (грудины, тел позвонков), сдавлению моче­точников, артерий (чаще позвоночных ветвей, снабжающих спинной мозг). Атеросклероз дуги аорты может лежать в основе синдрома дуги аорты, а атеросклероз бифуркации аорты с ее тромбозом — вести к развитию синдрома Лериша, имеющего ха­рактерную симптоматику.

2. Атеросклероз венечных артерий сердца лежит в основе ишемической болезни сердца, морфологическим выражением которой являются очаговая ишемическая дистрофия, инфаркт миокарда, крупноочаговый (постинфарктный) и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз.

3. Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных заболеваний, наиболее характерными про­явлениями которых являются ишемический и геморрагический инфаркт головного мозга (инсульт). Длительная ишемия коры большого мозга вследствие стенозирующего атеросклероза при­водит к атрофии коры большого мозга, развитию атеросклеро-тического слабоумия.

4. При атеросклерозе почечных артерий в почках либо обра­зуются клиновидные участки атрофии паренхимы с коллапсом и склерозом стромы, либо развиваются инфаркты с последующим формированием втянутых рубцов. Возникает крупнобугристая атеросклеротическая сморщенная почка (атеросклеротический нефросклероз). В результате ишемии почечной ткани при стено-зирующем атеросклерозе возникает симптоматическая (почеч­ная) гипертензия.

5. Атеросклероз артерий кишечника, осложненный тромбо­зом, ведет к гангрене кишки. Стенозирующий атеросклероз ме-зентериальных артерий может привести к развитию ишемиче-ского колита, при котором чаще поражаются селезеночный угол и ректосигмоидные отделы толстой кишки.

6. При атеросклерозе артерий конечностей чаще поражаются бедренные артерии. Стенозирующий атеросклероз при недоста­точности коллатерального кровообращения приводит к атрофии мышц и характерному симптому перемежающейся хромоты (бо­ли, возникающие в ногах при ходьбе). Если атеросклероз ослож­няется тромбозом, то развивается атеросклеротическая гангрена конечности.