МЕХАНИЗМЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ

• Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.

Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. • Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.

Различают три основных признака аутоиммун­ных заболеваний:

▲ наличие аутоиммунной реакции;

▲ наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение;

▲ отсутствие иных определенных причин болезни.

Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.

Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.

В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммуноло­гические, генетические и вирусные факторы, взаимодействую­щие с помощью сложных механизмов, которые пока мало из­вестны. Наиболее вероятны следующие.

1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов.То­лерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делецией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух ме­ханизмов.

Модификация молекулы. Если потенциально аутоантигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носите­лем, то его переносимая часть может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя коо­перируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить раз­личными способами. Во-первых, возможно образование компле­ксов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорга­низмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с ле­карственными веществами (антигипертензивный препарат метилдофа), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена — гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детер­минант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный фер­ментами тиреоглобулин или 7-глобулин становятся более иммуногенными, чем нативные образцы. Образование аутоантител к 7-глобулину (ревматоидный фактор), возникающих в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, может быть связано с повреждением 7-глобулина микроорганизмами или ли-зосомными гидролазами.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекцион­ные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посред­ством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вы­зывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптеновыми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, об­разованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развива­ется вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.

2. Поликлональная активация лимфоцитов.Некоторые мик­роорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вы­звать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфо­циты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты чело­века имеют рецепторы к этому вирусу.

3. Дисбаланс функцийсуп рессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров.Снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрез­мерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при систем­ной красной волчанке человека наблюдается нарушение функци­онирования или уменьшение содержания (иногда то и другое од­новременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.

4. Появление секвестрированного антигена.Любой аутоантиген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной бе­лок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спер­мы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозои­дам.

5. Генетические факторы иммунитета.Эти факторы опреде­ляют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым ауто­иммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммун­ный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммун­ных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.

6. Микробные агенты в аутоиммунитете.Различные микроор­ганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные ан­тигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барр, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция мо­жет привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.

Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, пере­крестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекци­онные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СО4+Т-лимфоцитов.