Участие эндотелия в тромбогенезе

Структурно-функциональные основы тромбоза

Структурно-функциональные основы тромбоза включают в себя механизмы гемостаза, представленные четырьмя тесно вза­имосвязанными процессами:

▲ реакциями поврежденной сосудистой стенки;

▲ адгезией и

▲ агрегацией тромбоцитов в участке повреждения;

▲ коагуляцией крови.

Реакции поврежденной сосудистой стенки и тромбоцитов от­носятся к первичным гемостатическим реакциям — первичному

гемостазу. Коагуляция крови происходит вторично, поэтому на­зывается вторичным гемостазом. Для дефекта первичного гемо­стаза характерно развитие кровотечения у пациента сразу же по­сле повреждения сосуда, как это наблюдается, например, при тромбоцитемической пурпуре. При нарушениях в системе вто­ричного гемостаза кровотечение возникает спустя некоторое время после травмы сосуда, иногда через несколько дней, что бы­вает при гемофилиях.

Реакции поврежденной сосудистой стенки.Эти реакции выра­жаются в вазоконстрикции, возникновение которой в крупных сосудах связано с нервно-рефлекторным механизмом, а в капил­лярах — с сокращением миофибрилл эндотелиальных клеток. При этом эндотелиальные клетки могут полностью обтурировать просвет таких мелких сосудов, как капилляры. Сокращение сосудистой стенки может стимулироваться вазоактивными суб­станциями, высвобождающимися из адгезированных к месту по­вреждения тромбоцитов серотонином, адреналином, тромбоксаном А₂. Брадикинин, активирующий фактор XII, может способ­ствовать усилению проницаемости капилляра и сдавлению его извне вышедшей жидкостью.

В реакциях поврежденной сосудистой стенки немаловажную роль выполняет также эндотелий, способный продуцировать как антитромбогенные, так и тромбогенные факторы.

АНТИТРОМБОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ЭНДОТЕЛИЯ	ТРОМБОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ЭНДОТЕЛИЯ
▲ Связывающие и ингибирующие тромбин: тромбомодулин; протеин S; гепариноподобная субстанция	▲ Факторы коагуляции: тканевый фактор; фактор V; связывание факто­ров 1Ха, Ха
▲ Ингибиторы агрегации тромбоцитов: простациклин; АДФаза	▲ Факторы адгезии и агрегации тромбоцитов: фактор Виллебранда; фактор активации тромбоцитов
▲ Фибринолиз: тканевый активатор плазминогена	▲ Ингибитор фибринолиза: тканевый ингибитор активатора плазминогена

 

В нормальных поврежденных сосудах эндотелий обладает свойством атромбогенности. Это значит, что к нему не адгезируются тромбоциты. Кроме того, он является механическим барье­ром между кровью и тромбогенным субэндотелием. Эндотелий продуцирует ряд антитромбогенных факторов, основными из ко­торых являются поверхностный белок тромбомодулин, связыва­ющий тромбин, который затем инактивируется плазменным про­теином С; протеин S — кофактор протеина С, синтезируется эн­дотелием; гепариноподобные молекулы, усиливающие эффект антитромбина III. Эндотелий может также ингибировать агрега­цию тромбоцитов посредством выделения ингибитора АДФ и простациклина, который одновременно является мощным вазодилататором, а также усиливать фибринолиз за счет продукции активаторов плазминогена. С другой стороны, в эндотелии син­тезируются различные вещества, обладающие прокоагулянтной активностью (тканевый тромбопластин, фактор V и др.), вещест­ва, усиливающие адгезию и агрегацию тромбоцитов (фактор Виллебранда); вещества, ингибирующие фибринолиз (ингибитор активатора плазминогена). Нарушение баланса между тромбогенными и антитромбогенными факторами эндотелия в пользу тромбогенных факторов происходит при его повреждении, что способствует тромбозу.

Велико значение субэндотелия в развитии тромбоза при по­вреждении сосудистой стенки. Структура субэндотелия в разных участках сосудистого русла имеет свои особенности, но общим является то, что в него входят разнообразные белковые соедине­ния, обладающие высокой тромбогенной активностью. Хотя коллаген IV типа базальных мембран и эластин стимулируют ад­гезию тромбоцитов, но наиболее активными в этом отношении являются фибриллярные коллагены I, III типов, которые обна­жаются при глубоких повреждениях сосудов. Другой компонент экстрацеллюлярного матрикса субэндотелиального слоя сосуди­стой стенки — фибронектин, формирует связи с фибрином и уча­ствует в прикреплении тромбов к сосудистой стенке.

Тромбоцитарное звено является центральным в реакциях первичного гемостаза. При электронной микроскопии в тромбоците можно выделить четыре зоны: периферическую, гель-зону, зону органелл и мембранную зону. Каждая из этих зон имеет структурно-молекулярные особенности, содержит различ­ные цитокины и, следовательно, отличается функционально.

Периферическая зона включает гликокаликс и двухпластинчатую мембрану тромбоцита. В слое гликокаликса располагают­ся рецепторые белки тромбоцитов (гликопротеиды), осуществ­ляющие взаимодействие их с компонентами поврежденной сосу­дистой стенки — фибронектином и фактором Виллебранда. На поверхностной мембране располагается фактор 3 тромбоцитов и

мицеллы фосфолипидов, на поверхности которых взаимодейст­вуют факторы свертывания крови. Фосфолипиды используются также для синтеза простагландинов.

В гель-зоне располагаются гранулы (а- и плотные тельца), элементы цитоскелета и митохондрии. Плотные тельца содер­жат АДФ, АТФ, серотонин и ионы Са²⁺, а а-гранулы — фибри­ноген, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, фактор 4 тром­боцитов и др. Кроме того, тромбоциты содержат ферментную систему для синтеза жирных кислот и фосфолипидов, а также для метаболизирования их до арахидоновой кислоты и тромбоксана, способного вызывать агрегацию тромбоцитов.

Мембранная система формирует сеть микротрубочек и кана­лов, по которым осуществляется транспортировка различных ве­ществ как внутри тромбоцита, так и между тромбоцитов и окру­жающей его средой.

При повреждении эндотелия тромбоциты из кровотока на­правляются в места повреждения, где претерпевают следующие изменения: 1) адгезию и изменение формы; 2) секретируют гра­нулы (дегрануляцию); 3) агрегацию (см. также лекцию 9).