Вещества, действующие на сосудо – двигательный центр( СДЦ).

Вещества, действующие на ЦНС.

Лекция №25.

Антигипертензивные средства.

Артериальной гипертензией страдает 10 – 30% населения.

В развитии гипертонии имеется три стадии:

· повышение давления

· повышенное артериальное давление – это уже признак гипертрофии левого желудочка

· повышение артериального давления и поражение органов – мишеней: почки, сердце, цереброваскулярные расстройства.

Первичная( эссенциальная) гипертония – причинами являются например, эндокринные расстройства, болезни почек.

САД = f(ОПС, МОС, ОЦК).

На величину артериального давления влияют: электролитный состав и вязкость крови.

Центральным звеном, которое увеличивает артериальное давление, может быть увеличенная работа сердца – это гиперкинетическая гипертония.

Лечат гипертонию, стараясь воздействовать на все параметры, которые определяют эту величину( опуская одну величину, рефлекторно увеличиваем другие).

Классификация:

1.β – блокаторы

2.диуретики

3.ингибиторы АСЕ – препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему

4.блокаторы кальциевых каналов

β – блокаторы.

Уменьшают тонус симпатики.

1.центральные – α – адреномиметики – препараты действуют на СДЦ: клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин.

2.ганглиоблокаторы

3.симпатолитики

4.α – адреноблокаторы – празозин, доксазозин

5.α,β – адреноблокаторы – лабетолол, карведилол

Препараты, действующие на ренин – ангиотензиногеновую систему:

· ингибиторы АСЕ. Короткого действия – каптоприл, длительного действия – лизиноприл, пирендоприл, эналоприл, рамиприл.

· Ингибиторы рецепторов ангиотензиногена2 – лозартан, ирбесартан.

Средства миотропного действия:

Действуют непосредственно на сосуды.

А. действующие преимущественно на артерии

1. блокаторы кальциевых каналов

· блокаторы инактивированных кальциевых каналов. Существует 2 генерации – 1 генерация – нифедипин, 2 генерация – амлодипин, исрадипин, никардипин.

· Блокаторы активированных кальциевых каналов – верапамил

· Блокаторы кальциевых каналов как активированных, так и инактивированных – дилтиазем

2. активаторы калиевых каналов – миноксидил, диазоксид

3. прочие – дибазол, папаверин.

Б. препараты, действующие на артерии и вены – натрий – нитропруссид.

Диуретики.

Применяют тиазиды и тиазидоподобные, чаще всего в сочетании с калийсберегающими диуретиками, но возможно и по отдельности.

Для купирования гипертонического криза применяют фуросемид внутривенно.

Клофелин – производные имидазола. В настоящее время применяют препараты 2 поколения.

Механизм действия

Эти препараты высоко липидотропны, то есть они легко проникают через все барьерные структуры, в том числе ГЭБ, и являются активаторами α₂ – адренорецепторов в ЦНС, и, прежде всего ядер солитарного тракта. Также являются агонистами имидазолиновых рецепторов – I1.

Возбуждение этих структур приводит к угнетению активности центров продолговатого мозга, следовательно, снижается центральный симпатический тонус на сердце, сосуды.

Параллельно эти препараты приводят к возбуждению центра вагуса.

Клофелин – возбуждает α₂ – адренорецепторы и снижает, тем самым, выделение норадреналина, ВАК, дофамина. То есть у клофелина широкий спектр действия:

· гипотензивный( главный эффект)

· седативный

· обезболивающий( особенно при фантомных болях, так как устраняют тормозное влияние на задние рога спинного мозга)

Гипотензивное действие складывается из:

· снижение общего периферического сопротивления( ОПС)

· снижение МОК( за счет вагусной брадикардии)

· снижение активности ренина( центральный эффект). Но при длительном применении клофелин задерживает натрий и воду в организме

· снижение секреции катехоламинов

Клофелин помимо центральных α₂ – адренорецепторов, возбуждает и периферические. Эти α₂ – адренорецепторы возбуждаются при внутривенном введении клофелина, что приводит к кратковременному повышению артериального давления( внесинаптические α₂ – адренорецепторы). Этот начальный гипертензивный эффект очень короткий – несколько минут, а затем сменяется гипотензивным действием, которое длится несколько часов(3 – 6 часов). Клофелин нельзя использовать внутривенно для купирования гипертонического криза( только на фоне премедикации α - адреноблокаторами).

Сродство к периферическим α₂ – адренорецепторам намного ниже, чем к центральным.

Другие эффекты клофелина

1. не вызывает ортостатической гипотензии, так как не оказывают существенного влияния на вены и не выключают рефлексы, участвующие в перераспределении крови

2. не ухудшают регионарный кровоток( почки, мозг, сердце)

3. наиболее быстрый эффект оказывает клофелин( при сублингвальном введении через несколько минут)

4. гуанфацин действует более избирательно на α₂ – адренорецепторы и продолжительно

5. метилдофа – пролекарство, то есть в организме превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин, который обладает по сравнению с норадреналином более высоким аффинитетом именно к пресинаптическим α₂ – адренорецепторам

Метилдофу не используют для купирования криза, так как необходимо время для его метаболизации.

Уровень снижения артериального давления не коррелирует с уровнем препарата в крови.

Побочные эффекты:

· сухость во рту

· запоры( особенно у пожилых людей)

· повышенная утомляемость, сонливость, слабость

· эффект отдачи( после резкого прекращения приема приблизительно через 18 часов у больного наблюдается тахикардия, увеличение внутриглазного давления, боли в сердце)

Механизм эффекта отдачи

Препарат уменьшает выделение норадреналина, но не истощает его запасы.

Эффект отдачи длится 1 – 5 дней, то есть препарат необходимо отменять постепенно. Часто параллельно назначают α – адреноблокаторы.

· Толерантность

· Кризовое течение болезни

· Тошнота, временная импотенция

Показания к применению

1. купирование кризов( сублингвально)

2. лечение открытоугольной глаукомы( снижают продукцию камерной влаги, не вызывают миоз)

3. купирование абстинентного синдрома

4. при фантомных болях( используют в малых дозах внутривенно)

Моксонидин

Возбуждает имидазолиновые рецепторы. Снижает артериальное давление за счет снижения ОПС, МОК, снижения секреции ренина.

Отличается от клофелина и метилдофы, гуанфацина:

· нет седативного действия

· большая продолжительность действия( применяют 1 раз в сутки)

β – блокаторы.

Препараты первого ряда. Снижают артериальное давление преимущественно за счет снижения МОК, то есть, эффективны при гиперкинетических формах гипертонической болезни. ОПС при этом при первом приеме может повышаться( блок β₂ – рецепторов сосудов, сердца, скелетной мускулатуры). Но при длительном применении ОПС также снижается.

Эти препараты также эффективны при почечной гипертонии( блок β₂ – рецепторов юкстагломерулярного аппарата).

Часто применяются для устранения побочных эффектов сосудорасширяющих средств, применяемых для лечения гипертонии( нифедипин).

Побочные эффекты

Более выражены у липофильных и неизбирательных.

1.эффект отдачи( механизм up - регуляции)

2.замедление атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимости, уменьшение силы сокращений( особенно у больных сердечной недостаточностью)

но созданы бета – блокаторы с внутренней активностью – ацебутолол, окспренолол, пиндолол.