ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ОТ ДОЗЫ И ВРЕМЕНИ
КИНЕТИКА МЕТАБОЛИТОВ
Учитывать наличие в организме пациента метаболитов ЛВ необходимо по следующим причинам:
§ Метаболиты обладают активностью
§ Метаболиты обладают токсичностью
§ Метаболиты могут индуцировать или ингибировать метаболизм основного ЛВ
§ Метаболиты нарушаю распределение и действие основного ЛВ
По отношению к степени образования метаболитов ЛС подразделяются на две группы:
§ ЛС с быстрым метаболизмом – метаболиты этих ЛС образуются после первого прохождения через печень
§ ЛС с медленным метаболизмом – метаболиты этих ЛС образуются после повторного прохождения через печень
Кинетика метаболитов условно подразделяется на два типа:
1. Клиренс метаболита выше клиренса основного ЛС – в этом случае отмечается влияние метаболита на выраженность эффекта, но не на его продолжительность
2. Клиренс метаболита ниже клиренса основного ЛС – в этом случае метаболит усиливает и пролонгирует эффект
Рассматривая вопрос фармакологической активности метаболитов следует учитывать следующие пункты:
§ Метаболиты могут обладать свойствами основного ЛВ и/или усиливать его эффект
§ Метаболиты могут обладать отличными от основного ЛВ фармакологическими эффектами
§ Метаболиты могут обладать токсическими эффектами
§ Метаболиты могут выполнять роль ЛС и оказывать основной фармакологический эффект, когда основное ЛС является пролекарством
Изменение дозы ЛС приводит к изменению его абсорбции, биодоступности, объема распределения, метаболизма и почечного клиренса.
Дозозависимая фармакокинетика характеризуется тремя факторами:
§ Растворимость лекарственной формы в ЖКТ (для препаратов энтерального применения) – при увеличении дозы ЛС с низкой липидорастворимостью (ацикловир, гризеофульвин и т.д.) наблюдается уменьшение абсорбционных способностей
§ Насыщаемостью механизмов, которые участвуют в переносе ЛВ через биологические барьеры организма - при увеличении дозы ЛС абсорбция которых осуществляется путем активного транспорта наблюдается уменьшение их всасывания (амоксициллин)
§ Насыщаемостью печеночного метаболизма при первичном круге – при увеличении дозы ЛС с высокой скоростью метаболизма происходит увеличение биодоступности (кардиоселективные b-адреноблокаторы, блокаторы Са-каналов, салицилаты и т.д.)
§ Концерационно-зависимая экскреция – активная канальцевая секреция возрастает прямо пропорционально до определенного предела (порог насыщения), далее клиренс ЛВ уменьшается
§ Концентрационно-зависимая реабсорбция - канальцевая реабсорбция также возрастает прямо пропорционально до определенного предела (порог насыщения), далее реабсорбция ЛВ уменьшается, при этом почечный клиренс ЛВ резко возрастает
Отдельно следует упомянуть о таком понятии как хронофармакокинетики, которая является основной частью хронофармакологии: фармакокинетика большинства ЛС зависит от времени суток, месяца, сезона года. Это основано на физиологичных циклах организма которые приводят к аутоиндукции ЛС при режиме приема пищи пациентом, ночного изменения функции почек и рН мочи, суточных изменений гемодинамики, циркадных циклов выработки эндогенных гормонов и ферментов и т.д.