Лекция № 10
Пиримидин, так же как и пиридин, является ароматическим гетероциклом. Оба атома азота, входящие в состав цикла, отдают в сопряжение по одному электрону. Электронная плотность в пиримидиновом кольце понижена из-за наличия двух пиридиновых атомов азота, выступающих как электроноакцепторы.
Легкость протекания восстановления окисленной формы – НАД+ -объясняется дефецитом электронной плотности в ароматическом катионе пиридиния, который легко подвергается нуклеофильной атаке гидрид-ионом. Присоединение гидрид-иона приводит не только к ликвидации положительного заряда и устранению дефицита электронной плотности в цикле, но и к разрушению ароматической системы. Атом углерода, присоединивший гидрид-ион, образует четвертую s-связь, т.е. переходит в состояние sp3-гибридизации, что приводит к нарушению сопряжения в цикле. Поэтому восстановленная форма – НАДН - может быть донором гидрид-иона, т.е. восстановителем, так как отдача гидрид-иона приводит к регенерации ароматичности.
В обоих случаях активной химической группой является никотинамидная часть, подвергающаяся обратимому восстановлению до производных 1,4-дигидропиридина.
Реакционная способность пиримидина в реакциях электрофильного замещения меньше реакционной способности пиридина, основные свойства у пиримидина также выражены слабее. Пиримидин входит в состав многих как природных соединений (урацил, тимин, цитозин, витамин В1), так и синтетических лекарственных препаратов.
Витамин В1 (тиамин) является первым витамином, который был получен в лаборатории в кристаллическом состоянии.
Недостаток тиамина в пище приводит к возникновению полиневрита (болезнь «бери-бери»), в результате которого происходит прогрессирующая дегенерация нервных окончаний и проводящих пучков, что приводит к потере кожной чувствительности, нарушениям нормальной моторики желудочно-кишечного тракта, сердечным болям, параличу и смерти.
Пиримидиновый цикл является структурной основой ряда лекарственных препаратов:
Оротат калия применяется как стимулятор обменных процессов, метилтиоурацил – препарат для лечения заболеваний щитовидной железы, барбитуровая кислота и ее соли – снотворные и противосудорожные средства, средства для наркоза. Большие дозы барбитуратов могут быть смертельными вследствие угнетения дыхания. При длительном применении барбитуратов может происходить привыкание к ним организма. Барбитуровая кислота является бесцветным кристаллическим веществом, плохо растворимым в холодной воде и этаноле, хорошо раствряется в горячей воде и эфире. Щелочами титруется как одноосновная кислота, кислотные свойства обусловлены кето-енольной и лактам-лактимной таутомерией.
Получают барбитуровую кислоту и ее производные взаимодействием мочевины с диэтиловым эфиром малоновой кислоты или с дизамещенными эфирами малоновой кислоты в присутствии этилата натрия.
В отличие от барбитуровой кислоты, для ее 5,5–дизамещенных производных (R1,R2=C2H5 – барбитал (веронал), R1=С2Н5, R2=С6Н5 – фенобарбитал (люминал), R1=С3Н7, R2=С5Н11 – секонал) невозможна кето-енольная тауомерия. Образование солей происходит с участием лактимной формы этих соединений.
Бициклические системы, содержащие азот
Бензпиррол (индол) является ароматической бициклической системой, состоящей из бензольного и пиррольного циклов. В создании единой сопряженной системы участвуют 10 электронов, атом азота предоставляет в сопряжение пару р-электронов. Как ароматическое соединение, легко вступает в реакции электрофильного замещения, за счет пиррольного атома азота (N-H кислотный центр) проявляет слабые кислотные свойства.
Индол содержится в эфирных маслах жасмина и цитрусовых, входит в состав каменноугольной смолы. Индольный фрагмент часто встречается в структуре природных соединений – индольных алкалоидов, трипофана и его производных, лекарственных препаратов – индопан, индометацин.
Триптофан является незаменимой аминокислотой и играет заметную роль в процессах жизнедеятельности. В организме триптофан метаболизируется несколькими путями:
триптофан, подвергаясь окислительному дезаминированию, превращается в b–индолилпировиноградную кислоту, которая в результате окислительного декарбоксилирования превращается в b–индолилуксусную кислоту;
триптофан может подвергаться декарбоксилированию с образованием триптамина, который в результате окислительного дезаминирования превращается в b–индолилуксусную кислоту;
триптофан, подвергаясь гидроксилированию, образует 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в 5-гидрокситриптамин (серотонин). Образующийся серотонин подвергается окислительному дезаминированию с образованием 5-гидрокси-b–индолилуксусной кислоты.
Серотонин встречается в головном мозге, тромбоцитах крови, клетках кишечника. Он способен суживать сосуды, в связи с чем используется для лечения кровотечений. Однако более важной функцией является активация процессов, связанных с возбуждением нервной системы. Считают, что серотонин является одним из нейромедиаторов головного мозга, а нарушение его нормального обмена в организме приводит к шизофрении.
Пурин – ароматическое бициклическое соединение, состоящеее из пиримидинового и имидазольного колец. В составе молекулы имеется три пиридиновых атома (номера 1,3,7) и пиррольный атом азота (номер 9).
Пуриновые производные (аденин, гуанин и др.) играют большую роль в химии и биохимии нуклеиновых кислот. Гидроксилированные производные пурина – гипоксантин и ксантин - образуются в результате процессов дезаминирования пуриновых оснований и соответствующих им нуклеозидов. Далее они подвергаются окислению с образованием молочной кислоты. У человека и ряда животных (человекообразные обезьяны, птицы, рептилии) мочевая кислота является конечным продуктом распада пуриновых оснований и выводится из организма.
Метилированные производные ксантина относят к алкалоидам пуринового ряда. Кофеин является возбуждающим ЦНС и стимулирующим работу сердца средством. Теофиллин и теобромин, содержащиеся в чае и какао, соответственно, обладают менее выраженным стимулирующим действием. Кофеин, теофиллин и теобромин обладают достаточно сильно выраженными мочегонными свойствами, используются как диуретики.