Наследственные мультифакторные болезни
Лекция №5
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от их развития делятся на:
1) наследственные
2) болезни, с наследственной предрасположенностью
3) ненаследственные
Наследственные:
1. генные – разнородная, по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленная мутациями на генном уровне. Они бывают:
- аутосомно-доминантные
- аутосоно-рецессивные
- сцепленные с полом (доминантные или рецессивные)
2. хромосомные – большая группа врожденных, наследственных болезней, характеризуеться множественными пороками развития
3. болезни с наследственной предрасположенностью: моногенные и полигенные
Для реализации данных болезней недостаточно только конституция индивида, а также фактор, комплекс факторов среды, запускаемый формирование мутантного фенотипа. В зависимости от характера изменений:
- геномные мутации (изменение числа хромосом)
- хромосомные операции, происходящие за счет структуры хромосом
- генные болезни – изменение структуры молекулы ДНК
Замена нуклеотидов – нет сдвига рамки считывания, выпадения, замена, вставка нуклеотида. Любой из этих видов мутации приводит к мутации. Число генных болезней велико, около 3500. начало патогенеза связано с первичным эффектом мутантного аллеля.
Мутантная аллель – патологически первичные продукт, цепь последовательных биохимических процессов в клетке: орган и организм.
На основании мутантного аллеля развертываеться весь патогенез генетической болезни, проявляющаяся в разнообразных фенотипических эффектов. Патогенез генетической болезни не заканчивается. Клетка – главный патогенез. клеточный уровень патогенеза означает в определенных типах клетка разворачивая определенные типы…болезни. Клетка не выпускает патологические явления, а проявляет удар патологического эффекта гена.
Болезни обмена веществ. Наследственные деффеткы обмена БЖУ, аминокислот, нуклеиновых кислот. Патогенные процессы на клеточном уровне развертываються при большом накоплении в связи с процессом лизосом. Накопление клеток, межклеточного вещества – глюкозааминогликана (муканолисахарид) – б.Мукополисахаридоза. большую группу болезней с дефектом – инзинопатия (болезнь обмена веществ, связанный с уменьшением или полным подавлением активности). Для наследственной инзинопатии – наследственная ферментопатия:
1) проявление у гомозигот
2) у гетерозигот активность фермента снижена
3) у гетерозигот болезнь обнаружена путем активации фермента, либо изменении количества метаболита после нагрузки организма соответствием субстратом. Болезнь обмена веществ наследуется по аутосомно-рецессивным или сцепленным с Х хромосомой типу
4) утрата активности фермента приводит к блокаде 1 вещества другим, это вещество оказывает токсическое действие на организм (болезнь галактозимия – развития заболевания связано с недостаточностью или потерей фермента: галактоза 1 – фосфат уридил – трансфераза). Он катализует 1 из этапов превращения галактозы в глюкозу. Заболевание развивается после рождения, когда с молоком лактоза.. Понос, рвота, желтуха, потеря веса, умственная отсталость. Лечение: диета, в которой исключается молочный сахар.
Самая большая группа – нарушение аминокислот. Описано около 60 различных аминоацидонатий. Признак – смещение РН в кислую сторону (РН – 7,36 норма) и выведение аминокислот с мочой. Наиболее изученный болезнью этой группы – фенилкетонурия, альбинизм, теразиминия, алкаптерия. Фенилкетонурия – болезнь, описана в 1934г впервые, спустя 19 лет-53 г – причина выявлена: недостаточность фермента фениламина4 гидроксилаза. Частота в европейкой расе: 1/10 тысяч. В результате – нет процесса превращения фенилаланина вместо тирозина образуется токсическая фенилпировиноградная кислота с мочой. Токсическое действия его лежит в основе болезни. Это приводит к нарушению синтеза адреналина, норадреналина, меланина. Он нормальный, потом – повышенная возбудимость, судорожные припадки, умственная отсталость, уменьшение роста волос, радужки. Аномалия – нарушение координацииклеток на молекулярном уровне. Структура хромосом в надмолекулярных образованиях в условиях индуцированного мутагенеза изменяться, нарушается. Хромосомные мутации лежат в основе хромосомных болезнях ( нарушение количества хромосом и структура). Хромосомные болезни возникают из нарушения числа хромосом или из-за структуры.
Хромосомные мутации, связанные со структурной перестройкой хромосом:
1) Мутации, которые приводят к избытку части материала хромосом – дупликация, несбалансированная транслокация.
2) Мутации, которые приводят к недостатку части ген материала по данной хромосоме – делеция, транслокация.
У человека транслокационные синдромы: с.Дауна, Патау, Эдвердса. В настоящее время в одну группу обусловлены определенных участков хромосом – 1/50, 1/100 тыс. Часто вставляется сидром Кошачьего крика ( делеция участка 5 хромосом) – низкая масса тела, отставание, гипотеларизм, лукообразное лицо, косоглазие, плач в форме кошки, живут недолго.
Изменение числа хромосом (геномные мутации): врожденные пороки развития, зависимые от вырожденности хромосомного дисбаланса. Полная моносомия и трисомия по 1,2,3 хромосом, относящихся к А группе не совместимы с жизнью – аборт. Из полных моносомий – нехватка Х-хромосомы 45 ХО (с.Шерешенсокого-Терного).
Полная трисомия описана по большему числу хромосом: 8,9,13,14,18,21,22.
1 по 13хромосоме –синдром Патау (микроцефалия, микроофтальмия, отсутствие глаз, расщелины верхней губы и нёба, полидактилия кистей и стоп, пороки ЦНС, органы пищеварения, живут до года)
По 18 хромосоме – синдром Эдвардса (гипотрофия, умственная отсталость, выступающий лоб, низкорасположенные уши, антимонголоидные глаза, пороки сердца)
Синдром Дауна (1959 – Леженом) 2 случая на 1000 новорожденных. У 93% - трисомия по 21 хромосоме. У 5% - транслокация. У 2% - мозонцизм (разный набор хромосом) – дети норм рождаються, все одинаковые. Умственная отсталость, микроцефалия, косоглазие, уши большие, разболтанность суставов, обезьянья складка, дефект межпредсердный, межжулодочковый, стеноз пищевода и 12перстной кишки, живут до 40 лет.
Трисомия по 22 хромосоме – умирают до рождения по числу генов из программы.
В организме целом взаимосвязь проявляется на уровнях. Патологический процесс, запущенный первым эффектом мутантного аллеля приобретает целостность, тяжесть и скорость при условиях зависит от генотипа (гена-модификатора) и условий среды.
Патогенез наследуемой болезни у разных индивидов хотя и сходен п механизмам и этапам формируется индивидуально. Влияние мутаций начинает развиваться в разные периоды онтогенеза. Большая часть проявляется внутриутробно (до 25%). До побертота (полового созревания) – 40%. В пубертатном и юношеском возрасте – 20%. Старше 25 лет – 10%. Растет действие патологических мутаций, может быть летальной на разных стадиях до имплантации. Если развитие эмбриона не остановилось, то фенотипические эффекты от характера гена и мутаций формируются – дисморфогенез (ВПР) – нарушение обмена веществ.
Болезни с наследственной предрасположенностью – болезни, в итиологии которых роль играет генетическая предрасположенность и факторы внешней среды. Большая граница по нозологическим формам: сердечно-сосудистые, нервные, психические, кожные. Обусловлено включением генов и взаимодействием с фактором внешней среды – мультифакториальные.
Сахарный диабет (глюкозы в норме – 4,8), глуукома, ишемическая болезнь сердца, ревматизм, экзема, псориаз.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 1962, комитет для обозначения острого заболевания сердца, в последствии – прекращение снабжения миокарда кровью в связи с коронарными артериями. Частота ИБС – на 1000 (в 40-49 лет) для женщин 0,4%, для мужчин 3%. В 50-59 лет для муж 9,9%, для жен 1,96%. В старости для муж 1%,для жен1%. ИБС причина смерти мужчин. Детерминированные формы риска: пол, тип, телосложение, стуктура коронаргых сосудов, уровень холестирина, диабет, неумеренное потребление алкоголя.