Цитокины и их рецепторы. Функции цитокинов как сигнальных молекул.

Регуляция процессов пролиферации и апоптоза клеток ткани.

См. Шмидт, Тевс Физиология человека, т.2. гл. 17.1.

Эндокринный, паракринный и нейрокринный механизмы передачи сигнала тканям и органам.

См. статьи:

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. - т.7. - №10. - с.12 – 17.

· Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть у растений // СОЖ.- 2001. - т.7. - №10. - с.18 – 25.

· Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток: ч.1, 2 // СОЖ. – 1997. - №4, с. 17-22; №5, с. 20-25

См. Цитокины и их клеточные рецепторы.

Цитокины - небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Термин предложен англ. S. Cohen в 1974 г.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. По механизму действия можно разделить цитокины на следующие группы:

провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины - антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники: например, интерлейкин-1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

Цитокины - регуляторы иммунных реакций, специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов (см. таблицу).

Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами. Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.

С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.

Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и аутокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы - молекул-посредников ("белков связи"), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия.

Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов. Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов. Основная биологическая активность цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:

- пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
- хемотаксис,
- изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
- переключение синтеза иммуноглобулинов,
- индукция цитотоксичности у макрофагов,
- формирование очага воспаления .

Цитокины - это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие, как уже говорилось выше, аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется.
Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) - (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колониестимулирующие факторы - (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гемопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови. Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию в них генов. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины.

Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня IL-1 и TNF альфа. Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления-производных липидов, то есть простагландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез IL-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления, включая ингибиторы протеаз, компоненты комплемента, фибриноген, церулоплазмин, ферритин и гаптоглобин. Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу. Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является IL-6, хотя IL-1 и TNF альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. IL-1 и TNF альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию. Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. IL-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. IL-1 и TNF альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии (истощению) при длительной лихорадке. Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию IL-6 . IL-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее IL-6 в отличие от IL-1 и TNF альфа не считают летальным цитокином.
Таким образом, цитокины выполняют огромное количество функций, направленных на защиту организма от повреждающих агентов (в основном инфекционной и опухолевой природы), на поддержание гомеостаза организма.

Информация предоставлена сайтом http://humbio.ru

Классификация цитокинов