Сигнальные вещества, действующие на органно-тканевом уровне организации живой системы.
Цитокины и их рецепторы. Функции цитокинов как сигнальных молекул.
Регуляция процессов пролиферации и апоптоза клеток ткани.
Эндокринный, паракринный и нейрокринный механизмы передачи химического сигнала тканям и органам.
Сигнальные вещества, действующие на органно-тканевом уровне организации живой системы.
Коммуникация на органно-тканевом и организменном уровне.
Лекция 7.
Можно выделить следующие группы сигнальных веществ:
- гормоны
- цитокины
- нейротрансмиттеры
- газотрансмиттеры.
Газотрансмиттеры - молекулы веществ, находящихся при стандартных условиях в газообразном состоянии, синтезируемые клетками живого организма, которые принимают участие в передаче сигнала между клетками. К газотрансмиттерам относят NO, CO и H2S.
Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия.
В поддержании упорядоченности и согласованности всех физиологических и метаболических процессов живого организма участвует около 100 гормонов и нейромедиаторов.
Гормоны - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.
Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами:
· выделяются из вырабатывающих их клеток во внеклеточное пространство;
· не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии;
· способны специфически взаимодействовать с клетками, имеющими рецепторы для данного гормона;
· обладают очень высокой биологической активностью - эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10-6-10-11 моль/л).
Признаки, по которым гормоны отличаются от других сигнальных молекул следующие:
· синтез гормонов происходит в особых клетках эндокринной системы, при этом синтез гормонов является основной функцией эндокринных клеток;
· гормоны секретируются в кровь, чаще в венозную, иногда в лимфу (другие сигнальные молекулы могут достигать клеток-мишеней без секреции в циркулирующие жидкости);
· телекринный эффект (или дистантное действие) - гормоны действуют на клетки-мишени на большом расстоянии от места синтеза;
· гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням.
По химическому строению можно выделить четыре класса гормонов:
белково-пептидные гормоны;
производные аминокислот;
жирные кислоты;
стероидные гормоны.
К первому классу относятся гормоны гипоталамуса и гипофиза (в этих железах синтезируются пептиды и некоторые белки), а также гормоны поджелудочной и паращитовидной желез и один из гормонов щитовидной железы.
Ко второму классу относятся амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников и в эпифизе, а также иод-содержащие гормоны щитовидной железы.
Третий класс - это стероидные гормоны, которые синтезируются в коре надпочечников и в половых железах. По количеству углеродных атомов стероиды отличаются друг от друга:
С21 - гормоны коры надпочечников и прогестерон;
С19 - мужские половые гормоны - андрогены и тестостерон;
С18 - женские половые гормоны - эстрогены.
Общим для всех стероидов является наличие стеранового ядра.
К четвертому классу относят простагландины - жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо и несколько двойных связей.
Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.
Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.
Биохимические механизмы передачи сигнала от гормона в клетку-мишень.
Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:
узнавание гормона;
преобразование и передачу полученного сигнала в клетку.
Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?
Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.
Большинство рецепторов изучены недостаточно, потому что их выделение и очистка очень сложные, а содержание каждого вида рецепторов в клетках очень низкое. Но известно, что гормоны взаимодействуют со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может вызывать специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность белков-рецепторов связываться с сигнальными молекулами, возникают заболевания - эндокринные нарушения.
Есть три типа таких заболеваний.
Связанные с недостаточностью синтеза белков-рецепторов.
Связанные с изменением структуры рецептора - генетических дефекты.
Связанные с блокированием белков-рецепторов антителами.
Механизмы действия гормонов на клетки-мишени.
В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.
Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.
Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.
Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?
Это циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.
Напомним, что существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:
аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;
фосфоинозитидный механизм.