Вазоактивные амины – радиопротекторы.

Противолучевые свойства биогенных аминов (серотонин, адреналин, норадреналин, гистамин) были впервые обнаружены в 1952 году. Было показано, что механизм их действия заключается во взаимодействии со специфическими рецепторами клеток с последующей острой локальной циркуляторной гипоксией в радиочувствительных тканях. Такой же механизм действия затем был выявлен у простагландинов и их синтетических аналогов, производных хинолина с серотонинэргической активностью.

Противолучевые свойства биогенных аминов частично преодолеваются искусственной гипероксией, а также блокируются соответствующими фармакологическими антагонистами, что не было характерно для аминотиолов.

Помимо вазоконстрикторного эффекта некоторые биогенные амины, в частности α₁-адреномиметики, способны стимулировать потребление кислорода клетками, а также разобщать тканевое дыхание с окислительным фосфорилированием. Этот механизм биоэнергетической гипоксии был продемонстрирован при применении динитрофенола, уменьшающего выработку АТФ.

Из соединений указанной группы практическое клиническое применение нашли мексамин и индралин.

Мексамин – (5-метокситриптамин), алкоксипроизводное серотонина, через D-серотониновые рецепторы оказывает избирательное сосудосуживающее действие с уменьшением кровотока. Вызывает сокращение крупных артериальных магистральных сосудов конечностей, черепа, органов брюшной и тазовой полостей, легких, существенно не влияя на тонус сосудов сердца, головного мозга и сегментарных межреберных артерий.

Выявлена тесная зависимость между проявлением противолучевых свойств мексамина, серотонина и других производных от выраженности нарушения кровотока и степени гипоксии в кроветворных органах. Максимальная радиорезистентность выявляется не на пике гипоксии, а во время наибольшей скорости уменьшения напряжения кислорода в тканях. В самих клетках максимальная гипокситензия развивается раньше, чем в межклеточном пространстве и ткани в целом.

Мексамин принимают внутрь по 1–2 таб. по 50 мг за 30-40 минут перед каждым сеансом лучевой терапии онкологических больных для снижения лучевого поражения тканей не вовлеченных в опухолевый рост. По уровню снижения хромосомных аберраций в клетках костного мозга (на 25%) противолучевой эффект мексамина сопоставим с цистамином.

Побочные действия. Возможны головокружение, боли в эпигастральной области, легкая тошнота, редко рвота.

Противопоказания. Выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, заболевания почек с нарушением функции, беременность.

Индралин – α₁-адреномиметик прямого действия. Первичным действием индралина является α_1В-адреномиметический вазопрессорный эффект с ростом периферического сопротивления и ограничением регионарного кровотока, что подобно действию норадреналина и мезатона. Существует тесная корреляция между вазоконстрикцией, снижением напряжения кислорода в подкожной клетчатке и костном мозге и противолучевым эффектом индралина.

α₁-Адреноблокаторы: тропафен, празозин, фентоламин, и центральный адренолитик аминазин устраняют противолучевое действие препарата, а пропранолол (β-адренолитик) не влияет. Максимальный противолучевой эффект индралина с ФУД равным 2-2,5 отмечается через 5-10 мин после парентерального или через 10-15 мин после перорального введения, длится 20-30 мин и через 1 ч начинает снижаться. Ингибитор моноаминооксидазы – ипразид замедляет катаболизм индралина и пролонгирует противолучевой эффект. При повторном применении индралина его эффект сохраняется и десенситизации нет.

Помимо циркуляторной гипоксии α₁-адреноагонисты повышают потребление клетками кислорода с развитием острой клеточной гипокситензии. Возбуждая α_1А- и α_1В-адренорецепторы, они вызывают деполяризацию плазматической мембраны клетки путем транспорта ионов натрия в клетку через Na⁺/H⁺-антипортер с повышением внутриклеточного рН. Компенсаторная реакция по восстановлению ионного градиента мембран состоит в выведении ионов натрия в обмен на ионы калия с активацией Na⁺/K⁺-зависимой АТФ-азы, что, в свою очередь, ведет к активации окислительного фосфорилирования и повышению расхода кислорода. Блокада синтеза АТФ в митохондриях олигомицином или блокада АТФ-азы оуабаином уменьшают эффект α₁-адреноагонистов.

Индралин (препарат Б-190) входит в состав аптечки (АП) для оказания первой медицинской помощи персоналу при радиационных авариях – 6 таблеток по 0,15 г. Применяют для снижения тяжести острого лучевого поражения, включая угрозу воздействия смертельных доз радиации. Использовался участниками ликвидации последствий аварии на ЧАЭС. Препарат назначают внутрь 3 таб. по 0,15 г в суммарной дозе 0,45 г за 10–15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия 1 ч. Допускается повторный прием через 1 ч.

Побочные действия. Относится к сравнительно наиболее безопасным радиопротекторам. Имеет большую терапевтическую широту действия с терапевтическим индексом (ТИ) равным 20-30. Побочные эффекты проявляются в виде повышения артериального давления, повышения диастолического давления до 100 мм рт.ст., брадикардии, неполной атриовентрикулярной блокады, кратковременной атриовентрикулярной диссоциация на пике брадикардии, единичных экстрасистол, тяжести в голове, стеснения в груди. Часто наблюдается пиломоторная реакция в виде пилоэрекции на волосистой части головы, воспринимаемая как ползание мурашек и парестезии.