Антивирусные препараты

В настоящее время применяются следующие группы антивирусных химиопрепаратов:

1) аномальные нуклеозиды;

2) производные адамантанамина гидрохлорида;

3) тиосемикарбазоны.

Перспективными являются новые направ­ления химиотерапии вирусных инфекций, из которых рассматриваются два: повреждение вирусных генов и ингибиция протеолитической активности вирусов.

Аномальные нуклеозиды. Транскрипция генома ДНК-содержащих вирусов (кроме вирусов оспы) и его репли­кация осуществляются преимущественно клеточными ДНК- и РНК-полимеразами. Тем не менее, каждый ДНК-содержащий вирус индуцирует в зараженной клетке синтез собственных ферментов, обеспечивающих транс­крипцию и репликацию вирусспецифической ДНК. Инду­цированные вирусом ферменты в ряде случаев отличаются от клеточных ферментов по своим свойствам, например по стабильности к температуре, рН, концентрации ионов, по субстрат-специфичности. Поэтому в химиотерапии ин­фекций, вызываемых ДНК-содержащими вирусами, нашли применение аномальные предшественники нуклеинового обмена — производные нуклеотидов и нуклеозидов. Наи­более активными соединениями оказались аномальные нуклеозиды, которые находят все более широкое приме­нение в антивирусной терапии. Получение их основано на химической модификации природных веществ с целью создания биологически активных соединений направлен­ного действия.

Антивирусный эффект аномальных нуклеозидов в боль­шинстве случаев обусловлен внутриклеточным фосфорилированием неактивного нуклеозида до активного нуклеотида. Как аналоги нуклеотидов, они конкурируют с природными нуклеотидами за ферменты, участвующие в синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Аномальные нуклеозиды ингибируют функции вирусных полимераз, а при включении во вновь синтезируемые нуклеиновые кисло­ты делают их нефункциональными. Естественно, что это происходит не только с вирусной, но и с клеточными ДНК и РНК. Поэтому основной проблемой, ограничиваю­щей применение аномальных нуклеозидов, является от­сутствие селективности их действия и нарушение клеточ­ного метаболизма.

Хотя аномальные нуклеозиды обладают широким спект­ром действия, они мало эффективны при вирусных инфек­циях. Исключением являются заболевания, вызываемые вирусами герпеса и оспы, синтез ДНКкоторых чувствите­лен к дозам аномальных нуклеозидов, которые удовлетво­рительно переносятся организмом. Поэтому аномальные нуклеозиды нашли широкое применение в клинике при лечении кожного герпеса, герпеса глаз, половых органов, а также ветряной оспы и опоясывающего герпеса, цитомегалии и инфекций, вызываемых вирусами оспы.

Антивирусное действие аномальных нуклеозидов может значительно усилиться при их комбинированном приме­нении в том случае, если они имеют разные точки прило­жения.

Пиримидиновые аналоги. Идоксуридин (5-йод-2-дезоксиуридин). Препарат содержит атом йода у 5-го атома пиримидинового кольца и являет­ся аналогом тимидина — нуклеозида, вовлеченного в синтез ДНК. Его антивирусный эффект обусловлен включением нуклеотида, образующегося при внутриклеточном фосфорилировании нуклеозида, во вновь синтезированную вирус­ную ДНК. Препарат активен против ДНК-содержащих вирусов — вирусов простого герпеса, цитомегалии, оспо-вакцины, псевдобешенства. Селективность препарата по отношению к вирусной ДНК обусловлена большей скоро­стью синтеза ее по сравнению с клеточной в процессе репродукции вируса. Однако препарат имеет низкий тера­певтический индекс и в основном используется для мест­ного применения. Широкое применение препарат получил при герпетическом кератите, при котором он назначается в виде 0,1% раствора и 0,5% мази.

Пуриновые аналоги. Аденин-арабинозид (ара-А, или видарабид). Нуклеозид выделен из карибской губки в 60-х годах и применен вначале как противоопухолевый препарат. Позже была выявлена его антивирусная активность против вирусов герпеса и оспы. Получение нуклеозида ферментативным путем значитель­но снизило его стоимость. Ара-А является аналогом дезоксирибонуклеозида аденина. Терапевтическая эффектив­ность его такая же, как у идоксуридина, но препарат обладает меньшей токсичностью. Применяется для лече­ния герпетических кератитов, увеитов, ветряной оспы и опоясывающего герпеса. Его способность к проникнове­нию через гематоэнцефалический барьер позволил приме­нять препарат при герпетических энцефалитах. Для мест­ного применения используется 3% мазь, для внутривенно­го введения — раствор, содержащий не более 0,7 мг/мл. В связи с относительно высокой токсичностью оптималь­ной дозой является 10 мг/кг в день, вводимая в течение 12-часового периода.

Другими пуриновыми арабинозидами, применяемыми для лечения герпетических инфекций, является 5¹-моно­фосфат аденин-арабинозида (ара-АМФ) и 5¹-монофосфат гипоксантин-арабинозида (ара-НхМР).

Ацикловир (ациклогуанозин). Этот ано­мальный нуклеозид, 9- (2-гидроксиэтоксиметил) -гуанин, является представителем нового класса соединений, в которых сахар в аномальном нуклеозиде заменен алифати­ческой цепью. Ацикловир обладает селективной актив­ностью против вируса простого герпеса, но не обладает антивирусным действием в отношении вируса оспы.

Препарат имеет меньшую токсичность по сравнению с дру­гими аномальными нуклеозидами и подавляет рост клеток в концентрации в 3000 раз большей, чем антивирусная концентрация. Препарат активен при герпетическом кера­тите и энцефалите, кожном и половом герпесах, менее активен при инфекциях, вызванных вирусами ветряной оспы, Эпстайна — Барра, цитомегалии. Его антивирусная активность обусловлена внутриклеточным фосфорилирова-нием до 5'-монофосфата вирусспецифической тимидинки-назой в зараженных вирусом герпеса клетках, а затем в 5'-трифосфат, который специфически ингибирует вирус­ную ДНК-полимеразу. Фосфорилирование пре­парата в незараженных клетках происходит лишь в не­значительной степени и этим объясняется его селективное действие на них. Благодаря низкой токсичности и высоко­избирательному действию на синтез вирусспецифической ДНК, ацикловир является перспективным антивирусным препаратом. Он применяется местно в виде 5%мази, внутривенно в дозе 5 мг/кг в день.

Рибавирин(виразол). В 60-х годах из стрептомицетов были выделены антибиотики шоудомицин и пиразомицин, представляющие собой нуклеозиды со значи­тельной антивирусной активностью. Широкий спектр их действия подсказал синтез структурных аналогов, из которых наиболее активным антивирусным препаратом оказался рибавирин (виразол), представляющий собой 1-Р-Б-рибофуранозил-1, 2, 4-триазол-З-карбоксамид. Его антивирусный эффект основан на включении препарата в вирусспецифические РНК и ДНК и действии на вирус­ные РНК- и ДНК-полимеразы. Рибавирин имеет широкий спектр действия, обладая эффективностью против ДНК- и РНК-содержащих вирусов — вирусов гриппа, парагрип­па, кори, Коксаки, полиомиелита, риновируса, Синдбис, везикулярного стоматита, герпеса, осповакцины и др. Пре­парат применяется перорально в дозах 400—600 мг в день. Перспективным является аэрозольный способ введения его при респираторных инфекциях.

Противоопухолевые препараты. В отношении ретровирусов поиск химиотерапевтических препаратов был нап­равлен на выявление специфических ингибиторов обратной транскриптазы (ревертазы). Имеется ряд таких соеди­нений, которые в зависимости от принципа их действия могут быть разделены на несколько групп. Наибольший интерес представляют препараты, являющиеся аналогами матриц для вирусных обратных транскриптаз. Принцип их химиотерапевтического действия основан на нарушении функционирования обратных транскриптаз при химиче­ской модификации матрицы. Одним из активных соедине­ний является аналог полицитидиловой кислоты – MRC - содержащий 5-меркаптозамещенные основания цитозина. Препарат применяется при лечении лейкозов у детей. Действие ингибиторов обратных транскриптаз направлено на блокирование интеграции генома ретровирусов с кле­точной ДНК. После того, как интеграция произошла, и при эндогенных ретровирусах эти препараты неэффектив­ны.

Производные адамантанамина гидрохлорида (амантадин и ремантадин). Эти вещества являются синтетически­ми соединениями, представляющими собой первичные амины с определенной структурой (конформация «кресло»). Оба препарата ингибируют репродукцию ряда вирусов — гриппа, Сендай, ньюкаслской болезни, кори, краснухи, везикулярного стоматита, альфа-вирусов и других липид-содержащих вирусов. Кроме того, амантадин применяется как фармакологическое средство для лечения болезни Паркинсона. Наиболее активны препараты в отношении вируса гриппа типа А. Действие препаратов происходит на ранней стадии репродукции вирусов, мишенью их действия является поздняя стадия раздевания вирусов. Чувствительность к ремантадину и амантадину разных штаммов вируса гриппа типа А колеблется в широких пределах и обусловлена геном, кодирующим М-белок.

В настоящее время противогриппозные препараты ряда адамантана являются наиболее эффективными сред­ствами химиотерапии и химиопрофилактики гриппа. Ремантадин прошел широкие клинические испытания и используется для лечения и профилактики гриппа. Лечение успешно при использовании препарата на ранних стадиях инфек­ции. При пероральном применении препараты достигают максимального уровня в крови через 4 ч, около 90% их выводится в неизмененном виде с мочой. Рекомендуемая доза 150—300 мг в сутки нетоксична для человека. Лишь при дозах, в 12 раз превышающих этот уровень, препараты проявляют эмбриотоксическое и тератогенное действие. Возможные осложнения при длительном применении встречаются в исключительно редких случаях и связаны с проникновением препарата в ЦНС, что сопровожда­ется явлениями депрессии, головокружением, беспокой­ством.

Применение амантадина и ремантадина — синтети­ческих нетоксичных противогриппозных препаратов высо­коизбирательного действия является выдающимся дости­жением химиотерапии и химиопрофилактики. Однако, не исключено, что использование этих препаратов в будущем может быть ограничено в связи с появлением устойчивых штаммов вируса гриппа.

Тиосемикарбазоны. Метисазон (Marboran) — син­тетический антивирусный препарат, активный против ви­русов оспы. Антивирусная активность обусловлена бен­зольным кольцом и боковой цепью, содержащей серу. Механизм действия препарата заключается в подавлении трансляции поздних вирусных иРНК и сборки вирусной частицы.

Антивирусная активность препарата известна с 1950 г., но впервые широкое испытание его профилактического действия было осуществлено во время вспышки натураль­ной оспы в Мадрасе в 1963 г., где метизасон показал высокую эффективность. Препарат применяется для про­филактики и лечения оспы и осложнений при вакцинации.

Метисазон плохо растворим и применяется перорально в виде суспензии в дозе 200 мг/кг и затем по 500 мг/кг массы тела дробными дозами в течение 48 ч. Максималь­ный уровень в крови достигается через 6 ч после введения. Осложнением при применении препарата является тошно­та и рвота, которые появляются через 4—6 ч после вве­дения.

Перспективен в качестве противооспенного средства тиосемикарбазон-5-циантиофенальдегид.

Приобретение устойчивости к химиопрепаратам. Об­стоятельством, осложняющим применение химиопрепаратов, является появление вариантов вирусов, устойчивых к ингибиторам: вирусов оспы к метисазону; вирусов гриппа к амантадину и ремантадину и т. д. Снижение вероятности появления устойчивых мутантов может создать комбини­рованное применение антивирусных препаратов с разным механизмом действия на репродукцию вируса, которое усиливает антивирусное действие каждого из них.

 

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Повреждение вирусных генов. Одно из новых направ­лений химиотерапии можно сформулировать как «повреж­дение вирусных генов». С этой целью применяли нуклеазы. В дальнейшем это течение трансформировалось в более рациональную идею, заключающуюся в том, чтобы пов­реждать ген с помощью соединений, связанных с комп­лементарными олигонуклеотидами.

Ингибирование протеолитической активации. В настоя­щее время накопились данные о том, что для возник­новения инфекционного процесса необходима протеолити-ческая активация вируса, т. е. нарезание одного или нескольких его белков. Сущность этого феномена заключа­ется в том, что многие вирусные белки приобретают функ­циональную активность лишь после протеолитического нарезания. У пикорна-, тога-, ретро- и других вирусов этот процесс лежит в основе формирования всех структурных вирусных белков, которые образуются в результате наре­зания белка-предшественника. У ортомиксо-, парамиксо-, рео-, бунья-, аренавирусов и др. протеолитическому нарезанию подвергаются в первую очередь гликопротеиды. Нарезание проходит по типу точечного (ограниченного) протеолиза путем разрезания белка на два фрагмента и осуществляется либо только клеточными, либо клеточными и вирусспецифическими протеазами. Для правильного на­резания белка, обеспечивающего его активацию, необходимы протеазы определенной специфичности. Универсаль­ность феномена протеолитической активации и уязвимость его для действия ингибиторов протеолитической актива­ции позволяет рассматривать его как удобную мишень для химиотерапии ряда вирусных инфекций.

Ингибиторами протеаз являются официнальные пре­параты гордокс (Венгрия), контрикал (Германия) и аминокапроновая кислота, которые применяются при панкреатитах и геморрагических состояниях. Клинические испытания отечественного препарата аминокапроновой кислоты при гриппе у детей показали высокую антивирусную актив­ность препарата и его лечебную эффективность. Наиболее эффективным способом применения является ингаляцион­ный, лечебный эффект препарата наиболее значителен на ранних этапах инфекции.

Помимо гриппа, антивирусное действие ингибиторов протеолиза проявляется при инфекциях, вызванных пикорнавирусами, парагриппозными вирусами, альфавируса­ми, аренавирусами, ротавирусами.