Химиотерапия вирусных инфекций

Лекция 12

Существенные различия в структуре и биосинтетичес­ких процессах у прокариотов (бактерий) и эукариотов (в частности, у человека и высших животных) обуслов­ливают широкие возможности поиска эффективных и безвредных для организма химиотерапевтических веществ, тем более что существование многих из них подсказала сама природа в виде антибиотиков. Так, например, пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий — образования, отсутствующего в клетках животных, и по­этому для больного значительные дозы этих антибиотиков относительно безвредны. Тетрациклины нарушают нор­мальную работу прокариотических рибосом (правильность считывания генетического кода) и мало влияют на эукариотические рибосомальные системы и т. д.

Иначе обстоит дело с химиотерапией вирусных ин­фекций, поражающих человека и животных. Репродукция вирусов теснейшим образом связана с функционированием эукариотических клеток, в которых они паразитируют, в связи с чем обычные антибиотики, действующие на прокариоты (бактерии), неактивны в отношении вирусов. Поиск антивирусных веществ, специфически блокирующих вирусную инфекцию, но не повреждающих клетки организма, по принципу «волшебной пули» основателя химио­терапии П. Эрлиха, является весьма сложной задачей. Поэтому успехи в области химиотерапии вирусных ин­фекций скромны, набор химиотерапевтических препаратов невелик, и каждый новый эффективный препарат появ­ляется не скоро.

Мишень действия антивирусных препаратов. В каждой из стадий репродукции вирусов можно вычленить звено, на которое можно направить действие химиопрепарата.

Существует, однако, и другой подход к химиотерапии вирусных инфекций, основанный на положении, что ми­шенью действия антивирусного вещества может быть зара­женная вирусом клетка. Такая клетка в генетическом и функциональном отношении отличается от здоровых кле­ток и является мишенью действия стимулированных Т-эффекторов. Разрушение небольшой популяции заражен­ных клеток в начальных стадиях инфекции, до ее генерализации, не должно явиться катастрофой для организма. Выявление зараженных клеток возможно, во-первых, иммунологически с помощью антител, специфических к вирусиндуцированным антигенам. Во-вторых, селективная гибель зараженных клеток возможна в результате повы­шения проницаемости плазматической мембраны заражен­ной клетки для ряда соединений, таких как некоторые аномальные нуклеозиды, бактериальные токсины и др.

Третья возможность заключается в использовании по­тенциальных токсинов — претоксинов, которые могут активироваться и превращаться в токсины только в заражен­ных клетках благодаря действию вирусспецифических ферментов. Такие вирусспецифические ферменты, как протеазы, протеинкиназы, нуклеотидкиназы могут активиро­вать различные группы соединений, используемых в виде претоксинов, которые в результате внутриклеточной активации вызовут гибель зараженной клетки.

Таким образом, мишенью действия антивирусных ве­ществ могут быть:

1) вирусспецифические процессы в зараженной клетке;

2) зараженная клетка.

Поиск и отбор антивирусных препаратов. Создание новых антивирусных препаратов ведется по двум направле­ниям. Первым из них является поточный метод изучения антивирусной активности большого количества синтетичес­ких и природных соединений (скрининг). Скрининг имеет несколько этапов. На первом этапе выявляется степень ингибирования репродукции вирусов, на втором — токси­ческое действие отобранных препаратов на нормальные клетки, на третьем определяется минимальная активная концентрация препарата, не оказывающая токсического действия на клетки. Таким путем определяется химиотерапевтический индекс — отношение минимальной эффек­тивной дозы к максимальной переносимой. На последнем этапе проводится дальнейшее изучение отобранных пре­паратов.

Результаты многолетних трудоемких поисков анти­вирусных веществ путем эмпирического отбора оказались весьма скромными и увенчались открытием единичных химиопрепаратов, обладающих узким спектром действия. Так, например, амантадин и ремантадин эффективны лишь при гриппе, вызванном вирусом типа А, но не В, метисазон действует лишь на инфекцию, вызванную виру­сами оспы, и т. д. Очевидно, что, идя по этому пути, можно и в будущем ожидать получения ограниченного числа препаратов с узким спектром действия.

Между тем природа на примере интерферона показы­вает нам и другие пути, которые могли бы привести к созданию антивирусных препаратов с широким спектром действия и высокой эффективностью.

Благодаря достижениям фундаментальных исследова­ний в области вирусологии и выяснению молекулярных механизмов репродукции вирусов появилась возможность для развития новых подходов к химиотерапии вирусных инфекций, которые основаны на направленном получении или синтезе химиопрепаратов, действующих на заведомо известные уязвимые стадии репродукции вирусов либо на функции клеток, необходимые на каком-то общем для различных групп вирусов этапе их репродукции.