И переокисление липидов
Теория свободных радикалов
Понятие о летальном синтезе
Особенно важным для клинической токсикологии является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом. Как пример можно привести метаболизм известного инсектицида паратиона (тиофоса). Он не обладает антихолинэстеразной активностью in vitro, но при попадании в организм в его молекуле происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате чего образуется параоксон – мощный ингибитор холинэстеразы.
Одним из путей метаболизма токсичных веществ в организме является образование свободных радикалов.
Четырёххлористый углерод – один из самых сильных гепатотропных ядов. Объяснить такую высокую токсичность обычным метаболизмом, при котором образуются хлороформ и трихлорэтанол невозможно, так как эти метаболиты не обладают и частью токсичности исходного вещества. К тому же метаболизируется лишь 20% введённой дозы.
Есть предположение, что распад тетрахлорэтилена идёт с образованием свободного радикала: ССl4+е- ССl3+ + Сl-.
Образующийся свободный радикал непосредственно повреждает ферментные системы. Подобный механизм может действовать в отношении цитохрома Р-450. Кроме того свободный радикал ССl3+ является прооксидантом, включающим цепную реакцию переокисления липидов. Первичным объектом прооксидантного действия являются ненасыщенные жирные кислоты внутриклеточных мембран (арахидоновая, олеиновая, линолевая, линиленовая), кторые в свою очередь образуют свободный радикал как результат одноэлектронного окисления (отрыв атома водорода от реагирующей цепи). Образуются радикалы (RО2+) и гидроперекиси (RООН) жирных кислот, что приводит к структурной и функциональной перестройке мембран. Увеличивается проницаемость мембран для ионов К+, Н+, Са2+, Nа+ с последующим пространственным разобщением окислительных цепей. Наконец разрывается мембрана с выходом внутриклеточных протеолитических ферментов и гепатоцит погибает. Цепная реакция переоксидации липидов, однажды индуцированная, является неспецифической.