МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают следующие причины повреждения клеток.

1. Гипоксия. Она является исключительно важной и распро­страненной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьше­ние кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятст­вий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, являет­ся основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недос­таточности. Снижение способности крови к транспортировке ки­слорода, например при анемии и отравлении СО₂ — третья и наи­более редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипо­ксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или поги­бать.

2. Физические агенты. К ним относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружаю­щей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиа­цию и электрический шок.

3. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в повышенных

концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредст­венно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кис­лород в высоких концентрациях очень токсичен.

Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое ко­личество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают также многие факто­ры окружающей среды: пыль, инсектициды и гербициды; про­мышленные и природные факторы, например уголь и асбест; со­циальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие до­зы лекарств.

4. Инфекционные агенты. Они включают как субмикроско­пические вирусы, так и ленточных червей. К инфекционным агентам относятся риккетсии, бактерии, грибы, а также более высоко организованные формы паразитов.

5. Иммунные реакции. Могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает орга­низм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммун­ные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных бо­лезней.

6. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фер­мента.

7. Дисбаланс питания. Нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и витаминов оста­ется распространенным явлением.

Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувст­вительные внутриклеточные системы:

- поддержание целости клеточных мембр'ан, от которой зави­
сит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;

- аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);

- синтез ферментов и структурных белков;

- сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаи­мосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания поврежда­ет натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутри­клеточного содержания ионов и воды.

Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки про­ходят некий критический уровень, причем развитие морфологи­ческих признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Напри­мер, набухание клетки обратимо и может развиться в течение не­скольких минут, а достоверные светооптические признаки смер­ти клетки в миокарде выявляются лишь спустя 10—12 ч после то­тальной ишемии, хотя известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20—60 мин. Естественно, ультраструктур­ные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.

Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от ти­па, продолжительности действия и тяжести повреждающего фа­ктора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны при­вести к немедленной гибели клетки или медленному необратимо­му повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состоя­ние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические по­требности.

Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны к действию токсинов гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Например, цианид инактивирует цито-хромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к недостаточности АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фос-фолипиды клеточных мембран, повреждая их.

Наиболее важными для развития повреждения и смерти клет­ки считают следующие четыре механизма.

1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образу­ются его свободные радикалы, вызывающие свободнора-дикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ), что оказывает разрушительное действие на клетки.

2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравне­нию с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается свя­занными с клеточной мембраной энергозависимыми Са²⁺, Mg²⁺-АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного посту­пления через плазматическую мембрану и высвобождения из ми­тохондрий и эндоплазматической сети. Повышенное содержание

кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждаю­щих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хрома­тина).

3. Потеря митохондриями пиридиннуклеоти-дов и последующая недостаточность АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характер­ными как для ишемического, так и для токсического поврежде­ния клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ тре­буются для многих процессов синтеза и расщепления, происходя­щих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транс­порт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования — реа-цилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеет­ся много данных о том, что недостаточность АТФ играет роль в потере целости плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембра­ной избирательной проницаемости — постоян­ный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты мо­гут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воз­действия некоторых бактериальных токсинов, вирусных бел­ков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и хими­ческих агентов.