ДИАГНОСТИКА АЛЛЕРГИИ. ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИИ

Аллергия представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной иммунологии и медицины. Несмотря на длительную историю развития знаний об этой форме иммунного ответа, и широкую распространённость аллергических реакций среди населения эффективных средств контроля этого состояния до сих пор не разработано.

В настоящее время известно, что аллергия наиболее часто распространена в странах с высоким уровнем экономического и культурного развития, что предрасположенность к аллергии предаётся по наследству, что аллергия – это реакция с участием многих типов клеток и молекул, то есть полидетерминированное состояние. Известно, что аллергия развивается на фоне изменения реактивности иммунной системы в сторону гуморального иммунного ответа с преобладанием продукции на антиген иммуноглобулинов класса Е. В этом изменении реактивности иммунной системы важную регуляторную роль играют интерлейкины-4 и 5, а также растворимая форма молекулы CD23. Но даже на уровне определения в отношении аллергии до сих пор не достигнуто единство понимания. Чаще всего аллергию определяют как чрезмерно усиленную реакцию иммунной системы на антиген, называемый аллергеном, обусловленную антителами класса Е, способствующими при связывании со специфичным им аллергеном вызывать дегрануляцию тучных клеток с выделением в ткани биологически активных медиаторов, оказывающих патофизиологические эффекты.

Аллергенами называют антигены, которые вызывают аллергию. Аллергены принято классифицировать по происхождению и по путям проникновения в организм. Считают, что аллергенность молекулам различного происхождения придаёт небольшая молекулярная масса, позволяющая проникать молекуле аллергена в слизистые оболочки, а также низкие дозы, индуцирующие синтез антител класса Е.

По происхождению различают:

- аллергены животного происхождения (частицы эпидермиса, шерсти, волос и другие биологические компоненты животных);

- аллергены растительного происхождения (пыльца и другие компоненты растений);

- инсектные аллергены (компоненты тела насекомых);

- микробные аллергены (компоненты бактериальной клетки и др.);

- химические аллергены (включая промышленные, аллергены бытовой химии, косметических и парфюмерных средств, лекарств и др..

 

По путям проникновения в организм различают:

- аэрозольные аллергены (проникают в организм через дыхательные пути и конъюнктиву),

- пищевые аллергены (проникают в организм с пищей и водой, это белки мяса, птицы, рыбы, а также различные злаки);

- аллергены, проникающие в организм через кожу (косметические средства, бытовая химия и проч.);

- парентеральные аллергены (яды насекомых, инъекционные формы лекарств).

 

В развитии аллергической реакции выделяют 3 стадии – стадию сенсибилизации, стадию разрешения и стадию десенсибилизации.

Стадия сенсибилизации начинается после первичного попадание аллергена в организм. Она не имеет клинических проявлений, и обычно время её развития неизвестно. Первичное попадание аллергена в организм приводит к развитию гуморального иммунного ответа с продукцией аллергенспецифических антител класса Е, чему способствуют регуляторные цитокины – интерлейкины-4,5 и другие факторы. Антитела класса Е обладают способностью специфического связывания с рецептором к ним же на цитоплазматической мембране тучных клеток. В таком состоянии молекула IgЕ сохраняет жизнеспособность около 8 – 9 месяцев, в то время как циркуляторная форма подвергается катаболизму через 2 – 4 суток. Связывание IgЕ с поверхностью тучных клеток является основным событием, означающим приобретение организмом человека чувствительности к аллергену, то есть сенсибилизацией организма.

Стадия разрешения развивается при повторном попадании аллергена в организм и протекает в 3 фазы – иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую.

Иммунологическая фаза стадии разрешения заключается в связывании повторно проникшего в организм аллергена с аллергенспецифическими антителами класса Е, которые присутствуют на тучных клетках. Это связывание имеет свои особенности: аллерген должен иметь 2 эпитопа, каждый из которых взаимодействует с паратопом одной из двух рядом расположенных молекул антител класса Е. Такой тип связывания антиген-антитело называется «параллельной сшивкой антител». Это связывание вызывает активацию тучной клетки, которая означает развитие следующей фазы - патохимической.

Патохимическая фаза стадии разрешения аллергической реакции заключается в дегрануляции тучной клетки и в синтезе биологически активных продуктов в рамках цикла арахидоновой кислоты. Собственно процесс дегрануляции тучной клетки заключается в сокращении актин-миозиновых компонентов цитоскелета, что влечёт за собой своеобразное натяжение цитоплазматической мембраны, в результате чего цитоплазматические гранулы тучной клетки оказываются освобождёнными в микроокружение тканей, где они оказывают свои патофизиологические эффекты.

В гранулах тучных клетках содержатся разнообразные биологически активные вещества, включая гистамин, серотонин, ацетилхолин, гепарин, триптазу, химотриптазу и другие.

Несколько позже после дегрануляции активируется мембранная фосфолипаза А₂, которая запускает цикл арахидоновой кислоты. При этом активируются два ферментных пути – циклоксигеназный, в рамках которого образуются простагландины, и липоксигеназный, в рамках которого продуцируются лейкотриены.

Таким образом, итогом патохимической фазы стадии разрешения аллергической реакции становится появление в тканях множества биологически активных провоспалительных молекул. Данный механизм является механизмом дистантного киллинга, происходящего на уровне видового или приобретённого иммунитета, и необходимого для противогельминтного и противопаразитарного иммунитета. Однако, в случае аллергической реакции он задействуется в отношении не антигенов гельминта или простейшего, а в отношении нейтральных молекул аллергенов, которые при нормальной реактивности иммунной системы и при целостности покровных тканей удаляются из организма на уровне неспецифических физиологических реакций.

После высвобождения биологически активных продуктов тучных клеток в ткани развивается третья фаза стадии разрешения – патофизиологическая.

Патофизиологическая фаза стадии разрешения аллергической реакции заключается в проявлении биологических эффектов медиаторов тучной клетки. К этим эффектам можно отнести следующие:

- избыточная продукция слизи бокаловидными клетками слизистых оболочек дыхательного и желудочно-кишечного трактов;

- спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника и других органов и как его следствие спазм бронхов, болевые ощущения в кишечнике и др.;

- зуд как результат раздражения медиаторами тучных клеток нервных окончаний;

- расширение капилляров кожи и слизистых оболочек приводит к покраснению кожи, а также к формированию отёка вследствие перераспределения жидкости из кровеносного русла в ткани.

Именно патофизиологическая фаза стадии разрешения аллергической реакции имеет клинические проявления, которые принято обозначать как аллергия. Вслед за стадией разрешения следует третья стадия аллергической реакции – стадия десенсибилизации.

В стадию десенсибилизации происходит утрата организмом чувствительности к данному аллергену. Эта утрата чувствительности обусловлена израсходованием гранул тучных клеток и антител класса Е. Потому повторное попадание аллергена в организм не сопровождается развитием аллергической реакции. Продолжительность стадии десенсибилизации различна – от нескольких минут и часов, до нескольких месяцев и лет. Причины такой широкой разбежки продолжительности стадии десенсибилизации пока не выяснены, что затрудняет целенаправленные исследования этого механизма для разработки способов контроля над аллергической реакцией. Но на практике феномен временной десенсибилизации используют. Во-первых, при лечении токсинемических инфекций антисыворотками, которые часто вызывают аллергию. При жёсткой необходимости применить антительный препарат применяют метод дробного введения по Безредке. Этот метод заключается в последовательном введении антисыворотки пациенту, начиная с очень малых доз, который могут спровоцировать приступ аллергии, но вызовут и развитие стадии десенсибилизации. Затем пациенту вводят следующую порцию препарата, в уже большем количестве, и так постепенно на протяжении нескольких часов достигают стадии десенсибилизации, позволяющей ввести в организм всю лечебную дозу антительного препарата.

Каждый приступ аллергии сопровождается воспалительным повреждением клеток и тканей. Длительные аллергические заболевания с частыми приступами вызывают стойкое повреждение ткани с замещением функционально активных клеток соединительнотканными, не функционирующими элементами. Аллергическое воспаление имеет свои особенности, касающиеся в частности динамики развития.

Аллергическое повреждение тканей развивается на трёхуровневой основе:

- немедленная реакция повреждения обусловлена действием медиаторов тучных клеток и развивается на протяжении первых 5 – 8 часов после дегрануляции тучных клеток;

- отложенная реакция повреждения характеризуется привлечением в очаг аллергической реакции нейтрофилов, которые фагоцитируют части повреждённых клеток. Эта реакция развивается на протяжении 8 – 30 часов после дегрануляции тучных клеток;

- через сутки после дегрануляции тучных клеток и на протяжении последующих 5 – 7 суток развивается поздняя реакция, обусловленная активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, организующих воспаление типа гранулёмы. После разрешения этого очага возможно развитие соединительной ткани вместо регенерации повреждённых специализированных клеток.

Риск развития воспалительного процесса с утратой функции тканей при аллергических реакциях является той, причиной, которая вынуждает контролировать течение аллергии у человека, то есть осуществлять комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий.

 

Диагностика аллергии основана на определении причины аллергии, то есть на определении аллергена, а также на установлении собственно факта аллергии. Последняя проблема обусловлена наличием так называемых псевдоаллергических реакций.

Псевдоаллергические реакции имеют клиническую картину, характерную для аллергии, но другой молекулярно-клеточный механизм развития. Механизм развития псевдоаллергических реакций связан с прямой активацией дегрануляции тучных клеток рядом биологически активных веществ (АТФ, ацетилхолин, субкомпоненты системы комплемента С3а, С5а, а также ряд химических веществ, входящих в состав шоколада, цитрусовых и проч.). При псевдоаллергических реакциях не формируется иммунный ответ и не продуцируются антитела класса Е, потому в комплекс лечебных мероприятий не следует вводить средства, регулирующие функцию иммунной системы.

Определение аллергена осуществляется при определении аллергенспецифических антител класса Е методом иммуноферментного анализа, либо провокационными пробами in vivo (см. лабораторный практикум по иммунологии). Диагноз аллергии подтверждается также при увеличении общего уровня IgE, который показывает изменение реактивности иммунной системы и преобладание в общем цитокиновом профиле интерлейкинов-4 и 5, являющихся основными активаторами продукции антител класса Е и пролиферации эозинофилов и тучных клеток.

В ряде случаев в сыворотке крови и других биологических материалах определяют концентрацию гистамина и других биогенных аминов тучных клеток, а также протеаз – триптазы и химотриптазы, концентрация которых резко увеличивается после дегрануляции тучных клеток.

Профилактические меры при аллергии занимают особое место, поскольку часто являются единственным способом снизить частоту аллергических реакций. Все профилактические меры направлены на предотвращение контакта с аллергеном, либо на снижения уровня таких контактов. Такого эффекта достигают разными способами, среди которых

- замена белья из натурального волокна, пуха на синтетические изделия;

- частая влажная уборка, использование пылесосов с водным фильтром;

- устранение контакта с домашними животными;

- неупотребление в пищу продуктов, оказывающих на пациента аллергенное действие;

- ограничение использования химическими средствами, либо обязательное использование индивидуальных средств защиты (перчатки, респираторы, очки при работе с вещществами-аллергенами) и др.

Лечение аллергии до сих пор остаётся значительной проблемой. В настоящее время используются следующие подходы:

1) ограничение контакта с аллергеном (см. выше);

2) проведение специфической иммунотерапии (СИТ), суть которой заключается в длительном (не менее 4 – 6 месяцев) периодическом введении в организм пациента дробных доз аллергена в нарастающей последовательности. Такое введение аллергена позволяет достичь пролонгированной стадии десенсибилизации, а также изменить реактивность иммунной системы: частое введение антигена (аллергена) способствует переключения синтеза антител с класса Е на субкласс IgG4. Однако, такая терапия эффективна только у половины пациентов. Кроме этого, для аллергических заболеваний характерен переход с моновалентности (когда аллергию вызывает только один аллерген) на поливалентность (когда аллергию вызывают несколько аллергенов), а проведение СИТ реально только при моновалентной аллергии;

3) использование препаратов моноклональных антител, блокирующих рецептор к Fc-фрагменту IgE на тучных клетках, позволяют предотвратить фиксацию антител на рецепторах, что позволяет в ряде случае устранить развитие аллергии;

4) применение блокаторов гистаминовых рецепторов. Гистаминовые рецепторы экспрессируются на самых разных типах клеток, осуществляя после связывания с гистамином в качестве лиганда его активационные эффекты. В целом гистамин является одним из распространённых биологически активных медиаторов организма, контролирующий многие функции клеток. В настоящее время описано 3 типа рецепторов к гистамину, которые определяют проявление его эффектов: гистаминовые рецепторы 1-го типа экспрессируются клетками слизистых оболочек, гладкой мускулатуру и др., именно этот тип рецепторов определяет эффекты гистамина в рамках аллергической реакции. Гистаминовые рецепторы 2-го типа экспрессируются париетальными клетками слизистой оболочки желудка, реализуя регуляторный эффект гистамина в отношении продукции соляной кислоты. Гистаминовые рецепторы 3-го типа обнаруживаются на клетках ЦНС. Лечение аллергии основано на применении лекарственных препаратов – блокаторов гистаминовых рецепторов 1-го типа. Эти лекарства позволяют снизить выраженность патофизиологических эффектов гистамина, но не устраняют собственно аллергию. Кроме блокаторов гистаминовых рецепторов с целью ограничения выраженности патофизиологических эффектов применяют блокаторы и других биологически активных веществ – медиаторов тучных клеток;

5) при разных формах аллергии применяются и другие средства патогенетической или симптоматической терапии, к примеру средства, расширяющие бронхи при бронхиальной астме. С этой же целью в случаях генерализованных аллергических реакций используются и глюкокортикоидные гормоны.

Виды аллергических заболеваний. В зависимости от локализации и распространённости аллергические заболевания дифференцируют на локальные, системные и генерализованные формы.

К локальным формам относят аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, ограниченные аллергические дерматиты, а также отёк Квинке. Локальная форма аллергии – это форма ограниченная по распространённости, которая охватывает небольшой биотоп внутри системы. Однако, локальные формы могут оказаться чрезвычайно опасными для жизни. К примеру, отёк Квинке (отёк подкожной клетчатки или подслизистого слоя) в области гортани и голосовых связок может привести к развитию асфиксии и гибели пациента от удушья в течение нескольких минут.

К системным формам аллергий относят более распространённые по площади охвата реакции в рамках системы тканей. К таким формам относят крапивницу (поражение кожи при пищевой и других видах аллергии), бронхиальную астму, сенную лихорадку (лихорадочное состояние, развивающееся на аэрозольные и парентеральные аллергены).

К генерализованным формам относят анафилактический шок, сопровождающийся нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы, с высоким риском летального исхода, а также синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона (спонтанный или аллерген-индуцированный эпидермолиз, то есть отслаивание эпидермиса, охватывающее всю поверхность тела, состояние сходное по патогенезу с ожоговой болезнью). Генерализованные аллергические реакции чаще всего возникают при введении в организм лекарственных препаратов (антибиотиков, аналгетиков и др.) и при укусах жалящих насекомых. Клиническая картина таких состояний отличается комбинированностью и полиморфизмом, когда у человека последовательно проявляются признаки бронхоспазма, крапивницы, поражения других систем. Выведение пациента из анафилактического шока требует реанимационных мероприятий. В каждом медицинском кабинете, где используется инъекционная терапия обязательно есть набор средств для оказания первой помощи при анафилактических реакциях, включающая средства для поднятия артериального давления (мезатон, эпинефрин и проч.), а также кортикостероидные гормоны, обладающие способностью стабилизации клеточных мембран и противовоспалительным действием.