БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

ИМПРИНТИНГ ГЕНОМА

Механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы, генома называют геномным импринтингом. Этот механизм - эпигенетический, изменение экспрессии происходит без соответствующих структурных изменений, т.е. без изменений нуклеотидной последовательности ДНК. Пример импринтинга генома у человека - полный пузырный занос. Если хромосомный набор зародыша состоит из хромосом только отцовского происхождения, избыточно развивается трофобласт, а эмбрион отсутствует или рано погибает (см. главу 22). Если все хромосомы в двойном наборе материнского происхождения - ворсинчатый хорион развивается слабо, и зародыш погибает от недостатка питания. В других случаях при преобладании материнских хромосом возникает тератома.

В настоящее время известно более 30 болезней, в развитии симптомов которых участвуют импринтированные участки генома. Классические примеры таких заболеваний - синдромы Прадер-Вилли и Энжельмена. При этих синдромах обнаруживают делецию одного и того же участка хромосомы 15 - 15 (q11-q13). При синдроме Прадер-Вилли делецию обнаруживают на хромосоме 15, полученной от отца, а при синдроме Энжельмена - на гомологичной хромосоме, полученной от матери.

• Синдром Прадер-Вилли: ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм и умственная отсталость. У детей наблюдаются долихоцефалия, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия и другие признаки нарушения эмбриогенеза.

• Синдром Энжельмена: микробрахицефалия с уплощённым затылком, большая нижняя челюсть, выступающий язык, макростомия. Значительно выражены задержка умственного развития, гиперкинезия, гиперрефлексия. У больных наблюдают своеобразные приступы неконтролируемого смеха и хлопанья в ладоши. Специфический внешний вид и эти симптомы объясняют первоначальное название синдрома - "синдром счастливой куклы".

Не менее 25-30% генетических локусов представлено в популяции человека двумя и более аллелями. Индивидуальные комбинации аллелей невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность человека, в том числе, реакции организма на патогенные факторы среды. Существует многообразная группа болезней, возникающих под действием наследственных факторов и факторов среды. Эту группу называют болезнями с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальными.

Генетический компонент наследственной предрасположенности может иметь моногенную или полигенную основу. Соответственно выделяют моно- и полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

• Моногенные наследственные заболевания обусловлены мутацией одного гена, но для патологического проявления мутации обязательно действие внешнего фактора. Наследование этих болезней, как правило, происходит по рецессивному типу. К настоящему времени известно более 100 локусов, мутации в них могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии "проявляющего" фактора, конкретного для этого гена. Пример болезни с моногенной наследственной предрасположенностью - недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание. Дефицит фермента приводит к нарушению гексозомонофосфатного шунта, недостаточному синтезу НАДФ и в результате - недостаточному образованию восстановленного глютатиона. У таких больных при инфекционных заболеваниях или приёме ряда лекарственных препаратов (например, сульфаниламидных) развиваются гемолитические кризы. Примеры других заболеваний и состояний, проявляющихся при действии факторов окружающей среды (экогенетических реакций) приведены в табл. 28-6.

• Полигенные болезни с наследственной предрасположенностью - результат сочетания аллелей нескольких генов. Каждый аллель как, правило, нормален, но определённое их сочетание предрасполагает к заболеванию. Оно, в свою очередь, проявляется при воздействии комплекса внешних факторов. При таких заболеваниях роль генетических и внешних факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого пациента.

Таблица28-6. Примеры экогенетических патологических реакций на влияние окружающей среды

 

Провоцирующий фактор	Генетический дефект	Патологическая реакция
Холод	α1-антитрипсин (ингибитор протеаз)	Повышенный риск простудных заболеваний
Пыль, курение	α1-антитрипсин (ингибитор протеаз)	Обструктивная эмфизема лёгких
Солнечная радиация	Ферменты репарации ДНК	Дерматиты, рак кожи
Алкоголь	Алкогольдегидрогеназа	Патологическая чувствительность к алкоголю
Молоко (лактоза)	Лактаза	Непереносимость лактозы, диспепсия
Молоко (галактоза)	Галактозо-1-фосфатидилтрансфераза	Непереносимость галактозы: рвота, понос, желтуха
Недостаточность витамина C	L-гулонолактоноксидаза	Цинга
Конские бобы	Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа	Фавизм

Наследственная предрасположенность характерна для многих соматических болезней, ряда врождённых пороков развития, нервных и психических заболеваний (табл. 28-7).

Таблица 28-7. Частота возникновения некоторых болезней с наследственной предрасположенностью