БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ
Несовершенный остеогенез - группа заболеваний, вызванных мутациями генов, участвующих в образовании коллагена I типа.
Мутации приводят к недостаточному синтезу коллагена нормального строения или синтезу аномальных молекул коллагена, не способных образовывать тройную спираль.
Клиническое проявление:
повышенная ломкость костей, а также поражение других органов, богатых коллагеном I типа (суставов, глаз, кожи, зубов).
Выделяют четыре основных типа несовершенного остеогенеза, различных по тяжести, возрасту начала заболевания, особенностям клинических проявлений.
Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом. В связи с этим происходит отложение продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее - в цитоплазме клеток и внеклеточно.
Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента.
Клинико-морфологическая картина болезни зависит от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, чьи клетки участвуют в метаболизме данного вещества (табл. 28-3).
Таблица 28-3. Нарушения обмена веществ при болезнях накопления
| Болезнь | Недостающий фермент | Накапливаемый метаболит |
| Сфинголипидозы | ||
| Ганглиозидоз GM1 | β-галактозидаза | Ганглиозид GM1, галактозосодержащие олигосахариды |
| Болезнь Тея-Сакса | β-гексозаминидаза, α-субъединица | Ганглиозид GM2 |
| Болезнь Сендхоффа | β-гексозаминидаза, β-субъединица | То же |
| Болезнь Гоше | Глюкоцереброзидаза, β-глюкозидаза | Глюкоцереброзид |
| Болезнь Краббе | Галактозилцерамид-β-галактозидаза | Галактоцереброзид |
| Болезнь Фабри | α-галактозидаза А | Церамидтригексозид, церамиддигалактозид |
| Болезнь Ниманна-Пика, тип I | Сфингомиелиназа | Сфингомиелин |
| Метахроматическая лейкодистрофия | Арилсульфатаза А | Галактоцереброзидсульфат |
| Мукополисахаридозы | ||
| I Хурлера | α-L-идуронидаза | Дерматансульфат, гепарансульфат |
| II Хантера | L-идуронат-сульфатаза | То же |
| IIIA Сан-Филиппо А | Гепарансульфат-сульфамидаза | Гепарансульфат |
| IVA Моркио А | N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза | Кератансульфат |
| Липидозы | ||
| Болезнь Вольмана | Кислая липаза | Эфиры холестерина, триглицериды |
| Нейрональный цероид-липофусциноз | Пальмитоил-протеин тиоэстераза | Липофусцин |
| Гликопротеинозы | ||
| α-маннозидоз | α-маннозидаза | Маннозосодержащие олигосахариды |
| α-фукозидоз | α-фукозидаза | Фукозосодержащие сфинголипиды, гексуроновая кислота |
| Сиалидоз | N-ацетил-нейраминидаза | Олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту |
| Гликогенозы | ||
| Болезнь Помпе | α-глюкозидаза | Гликоген |
| Муколипидозы | ||
| Тип II/III (I-клеточная болезнь) | N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза | Мукополисахариды, гликолипиды |
Болезнь Тея-Сакса-самая частая форма ганглиозидозов GM2, обусловленная мутацией в локусе α-субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента.
Эта болезнь часто встречают у евреев-ашкенази, у них частота носительства составляет 1:30.
• При болезни Тея-Сакса гексозаминидаза А отсутствует во всех тканях, поэтому ганглиозиды GM2 могут накапливаться повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.).
Основные клинические признаки связаны с вовлечением в процесс нейронов центральной и вегетативной нервной системы, а также сетчатки глаз.
В цитоплазме нейронов - сильно растянутые лизосомы в виде вакуолей, заполненных ганглиозидами. Вакуоли дают положительную окраску на жир.
В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы - прогрессирующая деструкция. Возникает пролиферация микроглии.
Ганглиозные клетки сетчатки тоже накапливают ганглиозиды GM2, в результате в зоне жёлтого пятна появляется вишнёво-красное пятно.
• Дети с мутацией гена α-субъединицы β-гексозаминидазы при рождении нормальны, но с 6 мес у них развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие. Через 1-2 года возникает блок вегетативной нервной системы, смерть наступает обычно до 3-летнего возраста.
Болезнь Ниманна-Пикаимеет тип I и тип II.
• I тип болезни Ниманна-Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM (11р15.4-р15.1). Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно мононуклеарных фагоцитах.
◊ Лимфатические узлы и печень увеличены, приобретают жёлтый цвет. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов наблюдают также в надпочечниках, лёгких, почках.
Микроскопически в поражённых органах видны крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды.
При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными структурами, миелиноподобными включениями.
◊ Значительные изменения наблюдают в головном мозге: кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с демиелинизацией и глиозом. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.
◊ Наиболее часто диагностируют инфантильный нейровисцеральный тип болезни. При нём гепатоспленомегалия появляется к 6 мес., кожа принимает буровато-жёлтую окраску. У 30-50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3-4 году жизни.
◊ Морфологическая диагностика болезни Ниманна-Пика основана на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозге и включений при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя активность сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.
• II тип болезни Ниманна-Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина. Для этого типа характерно более медленное развитие клинической симптоматики. Диагноз основан на изучении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.
Болезнь Гоше-аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы (GBA, lq21-q31).
Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже - в нейронах. Поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид.
Это крупные клетки сферической формы с сетчатой цитоплазмой, её сравнивают со "смятым шёлком".
Клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию.
Клетки Гоше обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке - резко выраженные признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют I, II и III типы болезни Гоше.
• I тип болезни Гоше - хронический висцеральный, его встречают наиболее часто (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве. Характерны прогрессирующая выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозге клеток Гоше.
• II тип болезни Гоше (инфантильная форма, или острая нейронопатия). Характерно преимущественное поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, а также гепато- и спленомегалия. Смерть наступает не позднее, чем через 2 года после начала заболевания.
• III тип болезни Гоше - промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте. У пациентов возникают и системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.
Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако похожие клетки могут быть обнаружены и при других заболеваниях.
Специфической считают электронно-микроскопическую картину.