Механизм токсического действия и патогенез интоксикации.

Синильная кислота HCN (АС), механизм токсического действия и патогенез интоксикации цианидами.

Синильная кислота HCN (АС), токсикологические свойства

Синильная кислота HCN (АС) — бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7°С, замерзает при –13,4°С.

Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. В водных растворах легко разлагается на муравьиную и щавелевую кислоты, аммиак и нерастворимые соединения. Пары синильной кислоты плохо поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами.

Создает на местности нестойкий, быстродействующий очаг заражения смертельного действия, в связи с чем дегазация в очагах заражения синильной кислотой не проводится. При взаимодействии со щелочами HCN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т.д.), которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссоциируют с образованием иона CN^-.

Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Она вызывает поражение при вдыхании ее паров, при приеме с водой или пищей и при действии ее паров или растворов на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основной путь поражения ингаляционный. LCt₅₀ составляет 2 г×мин/м³.

Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной водой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для человека являются: HCN — 1 мг/кг; KCN — 2,5 мг/кг; NaCN — 1,8 мг/кг. При проникновении через незащищенную кожу при надетом противогазе легкие симптомы отравления появляются при концентрации 0,024—0,048 мг/л, смертельной токсической дозой считается 7—12 мг/л.

Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтверждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м³ HCN не вызывает симптомов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере. Стойкость летом не превышает 30 мин.

Цианиды поражают организм при вдыхании ее паров, при приеме внутрь с водой и продуктами питания, путем резорбции через кожные покровы, при попадании в кровь через раневые поверхности.

Наибольшую опасность в военном отношении представляет ингаляционный путь поступления паров синильной кислоты. Тяжесть поражения при ингаляционном воздействии в сильной степени зависит от концентрации и времени экспозиции. Синильная кислота обладает кожно-резорбтивным действием в парообразном состоянии, имеется возможность проникновения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в атмосфере.

Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, легко преодолевают легочные мембраны и с током крови разносятся по органам и тканям. При этом происходит частичная детоксикация яда, главным образом путем образования роданистых соединений (тиоционатов), которые выводятся из организма с мочой и частично со слюной. Фермент родоназа, принимающий участие в конъюгации цианидов с серой, находится в митохондриях, главным образом в печени и почках.

В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются нетоксичные циангидрины. Возможно, окисление части синильной кислоты в циановую, которая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты. Кроме того, часть синильной кислоты выделяется легкими в неизмененном виде.

+ O +H₂O

HCN HCNO NH3 + H₂O

 

Механизм токсического действия синильной кислоты изучен достаточно подробно. Оказалось, что при отравлении наблюдается высокое содержание кислорода в артериальной крови и значительное повышение (до 16%) в венозной, при этом снижается артерио-венозная разница (в норме 4-6%). Чем тяжелее отравление, тем меньше артерио-венозная разница. Одновременно отмечается резкое снижение потребления кислорода тканями и образования в них углекислоты. Это заставило думать о подавлении окислительно-восстановительных процессов в тканях. Основной путь тканевого дыхания – аэробный, по нему идет 93-95% всех окислительных процессов в организме.

Окисление может происходить и за счет отнятия водорода (анаэробный путь) при помощи флавопротеидов, который соединяется с молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода (цианорезистентный путь). Для этой цели используется 5-7% потребляемого тканями кислорода.

Современная схема биологического окисления может быть условно разбита на 2 этапа: комплекс реакций дегидрирования с последующим переносом водорода на группу флавопротеиновых ферментов и комплекс реакций, связанных с активацией кислорода, приводящих к образованию воды. В результате реакций выделяется энергия, которая аккумулируется в виде макроэргических связей АТФ.

Окисляющийся субстрат (глюкоза, аминокислоты, жиры) под действием фермента дегидрогеназы теряет водород, который с помощью кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и ряда флавопротеиновых ферментов в виде протонов и электронов передается на цепь цитохромов (В, С1, С, А1, А3), что приводит к окислению и восстановлению находящегося в них железа (Fe3+ и Fe2+).

Цитохромы (А + А3) представляют собой цитохромоксидазу. Цитохромоксидаза – сложный белок с простетической группой в виде железопорфиринового кольца с ином железа, последовательно изменяющий свою валентность от Fe2+ в Fe3+ и обратно:

 

Fe²⁺+ОН Fe³⁺— ОН

 

Приняв электроны от предыдущих цитохромов, железо восстанавливается до Fe2+, а после передачи их кислороду – окисляются в Fe3+.

HСN вступает в реакцию обмена с простетической группой цитохромоксидазы:

 

Fe²⁺— ОН + CN Fe³⁺— СN + ОН

 

В итоге ион Fe3+ теряет способность к восстановлению и активации молекул кислорода.

Блокирование цитохромоксидазы приводит к накоплению в митохондриях клеток протонов и свободных электронов, что тормозит всю систему биологического окисления во всех органах и тканях. Следствием этого является прекращение образования макроэргических фосфорных соединений (АТФ) в цепи биологического окисления, что сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов.

В настоящее время известно, что механизм токсического действия синильной кислоты не ограничивается ферментами цитохромной системы. Имеются данные о подавлении цианидами активности около 20 ферментов, в том числе декарбоксилазы. Последнее усложняет течение отравлений цианидами, однако блокада цитохромоксидазы играет ведущую роль в механизме токсического действия HCN.

Таким образом, развивается состояние, когда артериальная кровь, насыщенная кислородом, проходя через ткани в венозную систему, почти не отдает кислород тканям, лишенным способности ег утилизировать. Развивается состояние тяжелого кислородного голодания, несмотря на то, что клетки находятся в условиях оптимального кислородного снабжения.

Известны другие вещества, обладающие способностью блокировать дыхательную цепь на разменных уровнях и вызывать тканевую гипоксию. Например, амитал натрия и ротенон (рыбный яд) блокируют передачу электронов с ФАД на фермент Q; антибиотик актиномицин А блокирует передачу электронов с цитохрома В на цитохром С; сероводород блокирует передачу электронов с цитохромоксидазы на кислород.

Синильная кислота HCN (АС), клиническая характеристика отдельных форм поражения.

Отравление цианидами характеризуется следующими чертами: ранним появлением признаков интоксикации; бурным течением с быстрым развитием кислородного голодания; преимущественным поражением ЦНС; вероятным летальным исходом в ранние сроки.

В картине острого отравления нарушения со стороны органов дыхания характеризуются резко выраженным увеличением частоты и глубины дыхания. Одышка — компенсаторная реакция организма на гипоксию. В начальный период интоксикации наблюдается замедление сердечного ритма.

Повышение АД и увеличение ударного объема происходит за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, с одной стороны, и выброса катехоламинов из надпочечников и связанного с этим спазма сосудов — с другой.

При отравлении цианидами отмечаются также симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, в основе которой лежит тканевая гипоксия и угнетение других ферментных систем.

В крови увеличивается содержание эритроцитов, что связано с рефлекторным сокращением селезенки в ответ на гипоксию. Цвет венозной крови становится алым. В основе этого лежит избыточное содержание кислорода из-за нарушения утилизации его тканями.

Различают молниеносную и замедленную формы отравления. При молниеносной форме из-за поступления яда в организм в большом количестве смерть наступает почти мгновенно. Пораженный сразу теряет сознание, дыхание становится частым и поверхностным, пульс учащается, делается аритмичным, возникают судороги. Затем происходит остановка дыхания и наступает смерть. Прогноз при этой форме отравления неблагоприятный. Отравление развивается так быстро, что медицинская помощь обычно запаздывает.

При замедленной форме развитие отравления растянуто во времени. Выделяют три степени замедленной формы отравления: легкую, среднюю и тяжелую.

Легкая степень отравления характеризуется преимущественно субъективными расстройствами: неприятным вкусом во рту, чувством горечи, слабостью, онемением языка, слюнотечением, тошнотой, одышкой при малейших физических усилиях. После прекращения действия яда эти явления проходят, однако в течение 1-3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При отравлениях легкой степени наступает полное выздоровление.

При отравлении средней степени тяжести признаки отравления возникают вскоре после вдыхания яда. Вначале отмечаются описанные выше субъективные расстройства, а затем возникает состояние возбуждения, чувство страха смерти. Слизистые и кожа приобретают алую окраску, пульс урежается, повышается АД, дыхание становится поверхностным. Могут возникать непродолжительные судороги. При своевременном оказании помощи отравленные быстро приходят в сознание. Неприятные субъективные ощущения (отмеченные ранее) могут сохраняться 4—6 дней после отравления.

При тяжелых отравлениях поражение появляется после короткого скрытого периода (несколько минут).

Различают 4 стадии интоксикации: стадию начальных явлений, стадию одышки, судорожную и паралитическую.

1. Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями, отмеченными ранее. Эта стадия кратковременная и быстро переходит в следующую. Для этой стадии характерно возбуждение дыхания и появление болей в области сердца.

2. Стадия одышки. В эту стадию появляются признаки тканевой гипоксии: алый цвет слизистых и кожных покровов лица, слабость, беспокойство, усиливающиеся боли в области сердца. Расширяются зрачки, появляется экзофтальм, пульс урежается, возникает рвота. Пульс становится аритмичным, дыхание частым и глубоким, затем приобретает неправильный характер с коротким вдохом и удлиненным выдохом.

3. Судорожная стадия. Состояние отравленных резко ухудшается. Экзофтальм. Дыхание аритмичное, редкое. Повышается АД, нарастает брадикардия (действие синильной кислоты на каротидный синус). Возникают клонико-тонические судороги, переходящие затем в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем мышечный тонус остается все время повышенным. Возможен прикус языка. Сознание утрачивается. Сохраняется алая окраска кожи и слизистых. Мидриаз длится от нескольких минут до нескольких часов.

4. Паралитическая стадия. Судороги прекращаются. Глубокая кома. Дыхание аритмичное, редкое, затем его полная остановка. Пульс учащается. АД падает и через 8—9 минут прекращается сердечная деятельность.

При благоприятном исходе судорожный период может длиться часами, после чего признаки интоксикации постепенно исчезают. В этот период в крови наблюдается лейкоцитоз, лимфопения, гипергликемия, при исследовании кислотно-основного состояния обнаруживаются дыхательный и метаболический ацидоз.