Аномалии кариотипа у родителей

Наличие ребенка (плода) с МВПР в анамнезе

Наличие ребенка (плода) с хромосомной болезнью в анамнезе

Мнение о целесообразности пренатального кариотипирования в случаях рождения ребенка (или плода) с хромосомной болезнью при нормальных кариотипах у родителей неоднозначно. Однако согласно принятым Европейской ассоциацией перинатальной медицины рекомендациям, риск повторения анеуплоидии при следующих беременностях оценивается выше, чем средний популяционный. При прогнозировании повторного рождения детей с хромосомными болезнями обычно исходят из родительского происхождения трисомии у первого ребенка. Так как в 70-80 % случаев лишняя хромосома имеет материнское происхождение, то повторный риск связывают с возрастным риском пациентки. Так, для матерей моложе 35 лет эмпирический риск составляет около 1 %, а в возрасте 35 лет и старше — удвоенный для данной возрастной группы [125]. При этом необходимо делать поправку на то, что кариотип 45,X не связан с возрастом матери, при образовании кариотипа 47,XXY лишняя Х-хромосома равновероятно может иметь как отцовское, так и материнское происхождение, а кариотип 47,XYY обусловлен исключительно ошибками в сперматогенезе.

Основываясь на нашем опыте, можно утверждать, что лишь в половине случаев на момент обращения на инвазивную ПД при следующей беременности будут предоставлены сведения о кариотипах больного ребенка и его родителей. В остальных случаях информация окажется ограниченной клиническим диагнозом, установленным при рождении ребенка или при патоморфологическом исследовании. Даже если клинический диагноз подкреплен цитогенетическим заключением, кариотип родителей остается не исследованным. Между тем, для корректного прогноза повторного риска необходимы знания о кариотипе не только ребенка, но и его родителей.

Нередко один из родителей пациентов с хромосомными синдромами оказывается носителем мозаичного кариотипа. Однако многие случаи фенотипически не проявляющегося хромосомного мозаицизма, особенно при малой пропорции аномальных клеток, остаются нераспознанными. Проблему диагностики «скрытого» мозаицизма, т. е. недоступного для выявления при стандартном карио-типировании, иногда удается решить с помощью более чувствительных специальных методов исследования FISH и ПЦР. Известно

также, что мозаичный кариотип может быть ограничен только какой-либо одной тканью {ограниченный тканевой мозаицизм) или представлен во всех тканях организма (генерализованный, или истинный мозаицизм). На практике заключение о кариотипе основано на результатах цитогенетического и ДНК-анализа лимфоцитов. Очевидно, что установление характера мозаицизма требует изучения клеток различных тканей, что не представляется возможным. Между тем, для прогноза потомства имеет значение наличие аномального хромосомного клона только в гонадах, т. е. гонадного мозаицизма. Прямые доказательства его существования могут быть получены при исследовании хромосомного набора тканей гонад и пулов генеративных клеток. Такие исследования возможны лишь на материале биоптата гонад и на практике не используются. Косвенным доказательством наличия гонадного мозаицизма являются случаи рождения двух и более детей с одной и той же хромосомной патологией у кариотипически нормальных родителей.

Уместно напомнить, что частота и спектр хромосомных аномалий у спонтанных абортусов отличается от таковых у плодов при прогрессирующей беременности. В подавляющем большинстве они являются спорадическими, и вероятность их повторного возникновения крайне мала . Поэтому результаты кариотипирования плода при замершей или неразвивающейся беременности помогают установить причину остановки развития плода, однако часто оказываются малоинформативными для прогноза.

Таким образом, минимальный объем информации для оценки повторного риска должен включать данные о возрасте и кариотипе родителей, цитогенетической форме хромосомной болезни у ребенка (или плода), риске возникновения других геномных мутаций, сведения о кариотипе сибсов (если таковые имеются). При определении численности группы высокого риска по фактору наличия в анамнезе ребенка/плода с хромосомной болезнью необходимо учитывать ежегодные данные регистра хромосомной патологии и демографическую ситуацию в конкретном регионе. Существенное значение имеет детородный потенциал, который определяется возрастом женщины, уровнем экономической помощи семьям, имеющим детей-инвалидов, а также возможностями медико-социальной реабилитации ребенка с хромосомной болезнью.

МВПР могут быть следствием хромосомных и генных мутаций, а также результатом воздействия различных тератогенов, либо сочетан-ным влиянием этих факторов.Ведущая роль при определении этиологии пороков отводится цитогенетическим исследованиям, что обусловлено высокой частотой хромосомных син дромов в структуре МВПР (до 51 %). По сути, кариотипирование в настоящее время рассматривается как способ дифференциальной диагностики хромосомных и нехромосомных ВПР, хотя среди всех врожденных пороков на долю связанных с хромосомным дисбалансом приходится около 6%.

Прогноз повторного рождения ребенка с МВПР зависит исключительно от того, насколько точно установлена причина МВПР у предыдущего ребенка или плода у родителей с нормальным кариотипом. Так, в случае хромосомных синдромов средний риск повторения составляет не более 1 %, а в случаях нехромосомных — на порядок выше (9-10%), причем для рецессивно-наследуемых моногенных форм он составляет около 5%. Следует отметить также, что большинство врожденных пороков развития, в том числе и МВПР, являются следствием новых мутаций. Так, с мутациями de novo связано более 90 % случаев хромосомных синдромов и свыше 80 % синдромов с аутосом-но-доминантным типом наследования. При этом фенотипическая гетерогенность характерна для всех МВПР, независимо от их этиологии. Однако зачастую МВПР оказываются несовместимыми с жизнью, и заключение о природе комплекса пороков основывается на результатах патоморфологических или УЗ-исследований.

Между тем, без цитогенетического подтверждения хромосомного дисбаланса у ребенка (или плода) вопрос об этиологии МВПР остается открытым.

Следует особо подчеркнуть, что при наличии в семье ребенка с МВПР неясной этиологии нормальный кариотип у плода при следующей беременности не является гарантией рождения здорового ребенка. В некоторых случаях МВПР могут быть обусловлены микрохромосомными перестройками, для диагностики которых стандартные методы кариотипирования не пригодны. Поэтому при подозрении на моногенные или микрохромосомные синдромы необходимо провести своевременное обследование больного ребенка и родителей, а при планировании инвазивного вмешательства— предусмотреть получение плодного материала для диагностики молекулярными методами. Следует помнить также, что генетическую природу многих МВПР установить не удается. Поэтому после исключения наследственной патологии всеми доступными методами, адекватными для каждого конкретного случая, целесообразно рекомендовать УЗИ в динамике, приурочивая его проведение к максимально информативным срокам, позволяющим исключить пороки, установленные у предыдущего сибса.

Таким образом, при расчете риска по рождению ребенка с хромосомной болезнью у беременных, имеющих в анамнезе ребенка или плода с МВПР неясной этиологии, следует исходить из частоты, эмпирически установленной при пренатальном кариотипировании. После исключения хромосомной патологии у плода целесообразно ведение беременности с УЗ-контролем в динамике.

Гетерозиготное носительство хромосомных аберраций является одним из наиболее оправданных показаний для инвазивной пренатальной диагностики. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику, однако, эта категория пациентов весьма немногочисленна и составляет от 0,5 до 5% . Следует напомнить, что многие мужчины-носители реципрокных транслокаций имеют нарушения сперматогенеза вплоть до полной стерильности. Именно этим объясняется тот факт, что в супружеских парах, направляемых на пренатальную диагностику, мужчины-носители структурных перестроек встречаются в 1,3-3,3 раза реже, чем женщины.

Влияние различных аномалий кариотипа и полиморфных вариантов хромосом на частоту образования несбалансированных гамет рассмотрено нами в главе 6. Напомним, что вероятность образования нормальной, сбалансированной и генетически неполноценной зиготы зависит от многих причин, в том числе от типа хромосомной перестройки, от вовлеченных в перестройку хромосом, от локализации точек разрыва, а также от родительского происхождения хромосомной аберрации. С учетом этих факторов, а также типа сегрегации аберрантных хромосом в мейозе, разработаны схемы и таблицы, согласно которым можно рассчитать риск рождения ребенка с аберрантным кариотипом. В любом случае, частота потомков-носителей несбалансированных кариотипов оказывается ниже теоретически ожидаемой. Поэтому значения повторного риска имеют эмпирический характер, так как коэффициенты отбора против несбалансированных гамет и зигот разного типа неизвестны. Эмпирический риск для потомства можно рассчитать и в случаях носительства численных аномалий кариотипа, которые обусловлены, в основном, маркерными хромосомами или дисбалансом в системе половых хромосом. При расчетах риска необходимо учитывать вероятность однородительской дисомии у плода по сегментам хромосом, вовлеченным в перестройку.

Согласно обобщенным мировым сводкам, эмпирический риск рождения больного ребенка в семьях, где один из супругов является носителем транслокации, варьирует в зависимости от типа перестройки и пола носителя (5,4-11,6%), а также от сроков беременности (13,3 % в I триместре и 8,5 % — во II) . Средняя частота несбалансированных кариотипов, выявленных в процессе пренатального кариотипиро-вания в группе супружеских пар, где один из партнеров являлся носителем аномального кариотипа, в нашем исследовании составила 10,22 %.

Следуетотметить,чтоу части врачей-клиницистов сложилосьмнение о нецелесообразности пренатальной диагностики при носительстве некоторых хромосомных перестроек, т. к. хромосомный дисбаланс в зиготе заведомо будет несовместим с ее развитием, и беременность либо не будет зарегистрирована, либо закончится спонтанным выкидышем в ранние сроки, а прогрессирующая беременность будет свидетельствовать о сбалансированном или нормальном кариотипе у плода. На наш взгляд, такой экспериментальный подход неприемлем. Современное состояние методов пренатальной диагностики, в том числе доимплантационной, позволяет провести анализ хромосомного набора практически на любой стадии и выработать оптимальную тактику планирования и ведения беременности.

Таким образом, в зависимости от возраста, наличия хромосомных перестроек, наличия ребенка с МВПР или хромосомными болезнями беременная женщина автоматически попадает в группу высокого риска хромосомной патологии у плода и незамедлительно подлежит направлению на ПД. Следует подчеркнуть, что результаты биохимического и ультразвукового скрининга позволяют снизить число инвазивных вмешательств в этих группах риска. При этом важно помнить, что наличие ультразвуковых и/или биохимических маркеров в группах цитогенетического скрининга может только увеличивать уже имеющийся риск рождения ребенка с хромосомной патологией.