Тема 16. Цитогенетический метод. Хромосомные болезни. Аномалии развития, обусловленные дисбалансом аутосом

Решение.

У одного из родителей в гаметах при мейозе не произошло расхождение половых хромосом (две половые хромосомы отошли в одну гамету при нарушении расхождения хромосом в анафазе мейоза).

Если произошло нарушение овогенеза, то образовались гаметы: 22А + XX и 22А + 0, где А - аутосомы ( неполовые хромосомы). При оплодотворении яйцеклетки (22А+ХХ) нормальным сперматозоидом (22А + У) может образоваться зигота 44А + ХХУ.

При нерасхождении хромосом в гаметах при сперматогенезе образуются сперматозоиды 22А + ХУ и 22+ 0. В результате слияния таких сперматозоидов с нормальными яйцеклетками образуются зиготы: 44А + ХХУ, 44А + ХО.

строения внутренних органов (сердца, сосудов). Эти аномалии, а также сниженный иммунитет часто приводят к смерти в детском возрасте.

Для подтверждения диагноза мужчине необходимо исследовать количество телец Барра в клетках слизистой оболочки щеки (букальный соскоб). При кариотипе 47(ХХУ) - в клетках слизистой оболочки щеки будет 1 тельце Барра (в норме у мужчины телец Барра не наблюдается).

Задачи для самостоятельного решения

1. Исследование полового хроматина (телец Барра) в клетках слизистой
оболочки щеки у женщины показало, что значительная часть клеток не
содержит телец Барра. Определите:

а) кариотип этой женщины;

б) какие гаметы могут быть причиной рождения такой женщины;

в) как называется синдром, которым страдает женщина.

Ответ. Кариотип женщины 45(ХО). Причиной рождения такого организма может быть образование зиготы при слиянии гамет: яйцеклетки 22А + О исперматозоида 22А + X. Синдром Шерешевского-Тернера.

2. Определите и напишите, какие гаметы могут быть причиной рождения
женщины с трисомией по Х-хромосоме? Какой кариотип у этой женщины?
Каким методом исследования можно подтвердить диагноз?

Ответ. Кариотип 47(ХХХ). Гаметы XX и X. Определение полового хроматина — 2 тельца Барра.

Аномалии аутосом относятся к геномным мутациям. В кариотипе человека в норме имеется 44 аутосомы и 2 половые хромосомы. Увеличение на одну хромосому может произойти в любой гомологичной паре аутосом. Такое явление называется трисомией.

В большинстве случаев при возникновении трисомии наблюдается гибель эмбрионов и самопроизвольные выкидыши, лишь некоторые трисомии являются совместимыми с жизнью. Наиболее известными среди этой группы аномалий являются:

1. трисомия-21,

2. трисомия-13,

3. трисомия-18.

1. Трисомия-21 (болезнь Дауна). Причиной патологии является трисомия по 21 хромосоме (рис. 13). Кариотип 47 (21+) (рис.15)

Частота рождения детей 1/8500-1/700.

Фенотипически имеется рад характерных признаков: антимонголоидный разрез глаз, укороченные конечности, маленький череп, аномалии строения лица. Наблюдается психическая отсталость. Нередко имеются нарушения

Рис. 15. Идиограмма больного с синдромом Дауна.

Причины рождения больных синдромом Дауна следующие:

а) Нерасхождение 21 пары хромосом во время мейоза, т.е. образование
аномальных яйцеклеток или сперматозоидов, несущих лишнюю 21-ю
хромосому.

Таким образом, если нормальная яйцеклетка или сперматозоид у человека содержит гаплоидный (п) набор (23 хромосомы), то аномальная яйцеклетка или сперматозоид при данной мутации будут содержать 24 хромосомы.

Например, при оплодотворении аномальной яйцеклетки (24 хромосомы) нормальным сперматозоидом (23 хромосомы) образуется зигота, содержащая 47 хромосом. Вероятность рождения больных с трисомией-21 статистически увеличивается с возрастом матери.

б) Нерасхождение 21 пары хромосом во время митоза (первого деления
зиготы или последующих делений в период дробления).

В зависимости от того, на какой стадии развития произошло нарушение, степень выраженности синдрома может быть различной. Такое явление носит название генетического мозаицизма. Мозаичные организмы могут содержать три, четыре и более клеточных клонов с различными кариотипами, возникшими на разных этапах развития.

3) Транслокационная форма синдрома. Встречается реже, чем обычная трисомия, однако риск рождения больного ребёнка более высокий - около 30%. Это объясняется тем, что один их родителей является фенотипически здоровым носителем транслокации, 21 хромосома транслоцируется на 15 и составляет с

ней в кариотипе одно целое. У такого носителя наряду с нормальными гаметами образуются и половые клетки, содержащие аномальный набор хромосом.

2. Трисомия-13 (синдром Натау). Кариотип 47(+13) (рис. 16). Характерны тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твёрдого нёба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, деформация кистей и стоп, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов - сердца, почек, пищеварительной системы.

Рис. 16. Идиограмма больного с синдромом Патау.

Обычно продолжительность жизни таких детей меньше года. Частота рождения - 1/14500. (рис. 17)

Рис. 17. Внешний вид больного с синдромом Патау.

4. Трисомия-18 (синдром Эдвардса). Кариотип 47 (+18) (рис.18). Частота этого заболевания от 1/4500 до 1/6500.

Рис. 18. Идиограмма больного с синдромом Эдвардса.

Характерны различные аномалии скелета, сердечно-сосудистой системы, внутренних органов. Смерть наступает до 2-3 месяцев (рис.19).

Рис. 19. Внешний вид больного с синдромом Эдвардса.

Лексико-грамматические задания:

что наолюдается

в каком случае, при каком процессе что характерно

Задание№1. Из данных слов составьте предложения.

1. Большинство случаев, возникновение трисомии, наблюдаться, гибель эмбрионов, самопроизвольные выкидыши.

2. Трисомия, наблюдаться, психическая отсталость.

3. Трисомия-13, наблюдаться, расщепление мягкого и твёрдого нёба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, деформация кистей и стоп, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов.

4. Трисомия-18, характерно, различные аномалии скелета, сердечно­сосудистая система, внутренние органы.

увеличение на сколько (на + В.п.) увеличивается с возрастом

Задание №2.Напишите предложения, раскрывая скобки.

i. Увеличение (хромосома) может произойти по любой гомологичной

паре аутосом. 2. Вероятность рождения больных с трисомией-21 статистически

увеличивается (возраст матери)

.

что является совместимым с чем

с жизнью

что приводит к смерти

в какомвозрасте смерть наступает

Некоторые трисомии являются совместимыми с жизнью. Сниженный иммунитет часто приводит к смерти в детском возрасте.

Задание №3. Подберите прилагательные к существительным: конечности, череп, нёбо, губы.

Задание №4. На основе информации текста дайте определение трисомии.

Задание №5. Ответьте на вопросы:

1. Какую патологию называют болезнью Дауна?

2. Что является причиной этого заболевания?

3. Каковы характерные признаки этого заболевания?

4. Каковы причины рождения больных с синдромом Дауна?

5. Какое явление носит название генетического мозаицизма?

Тема 17. Генные (молекулярные) болезни человека. Понятие о полигенных (мультифакториальных) болезнях человека

Понятие «молекулярные болезни» или «молекулярная патология» было введено в 1949 году Лайнусом Полингом. Появление его было связано успехами молекулярной генетики, в частности, с раскрытием причин болезни серповидно-клекточной анемии.

Молекулярные или генные болезни - это патологические состояния, которые возникают в результате изменений (мутаций) в пределах одного гена, детерминирующего определённый белок.

У человека выявлены различные виды генных мутаций (замена одной пары нуклеотидов на другую, изменение последовательности нуклеотидов, выпадение или вставка одного или нескольких нуклеотидов), которые являются причиной многих наследственных заболеваний (см. тему № 12). Некоторые из них были известны в клинике давно, но механизмы их появления стали понятными только после создания раздела молекулярной генетики.

Английский врач Гаррод ещё в 1908 году пришёл к выводу, что в организме действует система:

ген — белок-фермент — биохимическая реакция.

Дальнейшие исследования учёных-генетиков, биохимиков подтвердили и экспериментально обосновали постулат молекулярной генетики:

один ген - один фермент или одна полипептидиая цепь.

Изменения на молекулярном уровне, которые наблюдаются в пределах одного гена, приводят к изменению активности ферментов, катализирующих

все виды биохимимческих реакций, обуславливающих обмен веществ. фенотипичски такие нарушения проявляются как наследственные болезни обмена веществ и называются ферментопатиями (энзимопатиями).

Болезни, в результате которых из-за изменённых ферментов происходит накопление промежуточных продуктов обмена, а также токсичных побочных продуктов, называются болезнями накопления. В настоящее время известно более двух тысяч генных болезней и их число продолжает расти.

Среди генных болезней различают:

а)моногенно-обусловленные болезни, наследуемые в соответствии с
законами Менделя,

б) полигенные болезни, которые детерминируются многими генами. Эти
гены влияют друг на друга, пребывают в определённом взаимодействии между
собой и факторами внешней среды, фенотипически проявляясь в виде
предрасположения к заболеванию. Такие болезни называются
мтотьтифакториальными.

Моногенные болезни классифицируют по типу наследования на:

- аутосомно-доминантные,

- аутосомно-рецессевные,

- сцепленные с полом.

В результате мутации в пределах одного гена нарушается синтез ферментного, транспортного или структурного белка. Так возникают болезни нарушения обмена веществ (ферментопатии).

По фенотипическому проявлению различают следующие формы ферментопатии:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов.

Галактоземия - нарушение расщепления молочного сахара. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Дети, гомозиготные по этой мутации, не усваивают грудное молоко. Клинически галактоземия проявляется рвотой, желтухой, нарушением функции печени, органа зрения, задержкой роста и развития.

2. Наследственные дефекты обмена аминокислот.

В качестве примера можно назвать фенилкетонурию - нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, наследуется аутосомно-реецессивно, встречается относительно часто: 1:40000. В результате дефекта фермента, метаболизирующего фенилаланин, нарушаются все последующие цепи биохимических реакций и, как результат, накапливается промежуточный продукт - фенилпировиноградная кислота, которая токсически действует на нервные клетки мозга новорождённого ребёнка.

В дальнейшем у ребенка развивается нарушение высшей нервной Деятельности, наблюдается умственная отсталость, слабая пигментация, нарушение двигательных функций.

3. Наследственные дефекты обмена липидов.

Болезнь Тея-Сакса — отсутствует фермент в лизосомах, осуществляющий расщепление ганглиозидов на одном из промежуточных этапов метаболизма липидов, происходит накопление частично расщеплённых ганглиозидов в мозгу, селезёнке, что приводит в результате дегенеративных процессов в нервной системе к задержке умственного развития, слепоте и ранней смерти детей до года.

Среди остальных ферментопатий следует отметить наследственные дефекты обмена витаминов, пуриновых и пиримидиновых оснований, биосинтеза гормонов, ферментов эритроцитов и многих других.

К наследственным болезням принадлежат также многочисленные гемоглобинопатии, в основе которых лежат нарушения синтеза пептидных цепей гемоглобина и связанных с этим нарушением его свойств и функций, к ним относят метгемоглобии, талассемии, серповидно-клеточную анемию.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами (мультифакториальные болезни) относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.

Этим заболеваниям присущ семейный характер. Например, гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония) — заболевание, возникающее в результата сложного взаимодействия наследственного предрасположения и условий среды. Из внешних условий на развитие болезни влияют все воздействия, вызывающие нервно-психическое перенапряжение, например, длительная работа, ночной труд. Главную роль играют обстановка, отношения между людьми на работе и в быту, отрицательные эмоции, конфликтные ситуации. Такие отрицательные факторы вызывают гипертонию только у людей с наследственным предрасположением, тогда как другие люди остаются здоровыми и при других более сильных нагрузках.

К мультнфакторнальным болезням можно отнести близорукость (миопия) и дальнозоркость (гиперметропия) - широко распространенную патологию зрения.

Анализ родословных показывает, что в основе близорукости лежит наследственное предрасположение, близорукость развивается под влиянием условий, вызывающих напряжение зрения, особенно при недостаточном освещении. Следует отметить, что один и тот же фактор - перенапряжение зрения - в зависимости от наследственного предрасположения у одних людей вызывает дальнозоркость, у других — близорукость.

Иногда предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определённым сочетанием различных генов. Например, у людей со второй группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, молочной железы, сахарный диабет, холецистит, ревматизм.

У людей с первой группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки.

Установление точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней, применение генетического мониторинга дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.

Лексико-грамматические задания:

Задание №1. Напишите словосочетания со словом молекулярный.

Задание №2. Закончите предложения, используя данную информацию.

1. Болезнями накопления называются 1. ... которые, будучи в болезни,... определённом взаимодействии

2. Мультиакториальными называются между собой и с факторами болезни... внешней среды, создают

 

3. Ферментопатиями называют предрасположение к болезни, заболевания,... 2. ... в результате которых из-за

4. Моногеннообусловленными изменённых ферментов заболеваниями называются происходит накопление заболевания,... промежуточных продуктов

обмена.

3. ... наследуемые в соответствии с законом Менделя.

4. ... при которых фенотипически проявляются нарушения, связанные с такими изменениями гена, которые приводят к изменению активности ферментов, катализирующих все виды реакции обмена веществ.

Задание №3. Замените фразы синонимичными, используя конструкции что называется чем, что носит название чего.

1. Галактоземия - нарушение расщепления молочного сахара.

2. Фенилкетонурия - нарушение обмена аминокислоты фенилаланина.

3. Болезнь Тея-Сакса - отсутствие фермента лизосом, осуществляющего расщепление ганглиозидов на одном из промежуточных этапов метаболизма этих липидов.

заболевание проявляется чем (как)

нарушением функций какого органа

печени

органа зрения каких функций двигательных деятельности чего

цнс

какой деятельности
высшей нервной
задержкой какого процесса

роста какого развития умственного рвотой желтухой