А.Н. Ясаманова, Т.И. Колесникова, А.А. Никонова, И.Е. Сердюк

В развитии цереброваскулярной патологии

Генетические факторы

Е.И. Гусев, О.О. Фаворова, М.Ю. Мартынов, М.А. Судомоина, М.Г. Парфенов,

 

Цереброваскулярная патология и, в частности, инсульт занимают одно из ведущих мест в структуре смертности и инвалидизации в Российской Федерации и в мире.

Основными факторами риска цереброваскулярной патологии являются артериальная гипертензия, атеросклероз магистральных артерий головы, заболевания сердца, курение, сахарный диабет, изменения в системе гемостаза, применение оральных контрацептивов, злоупотребление алкоголем и др.

В абсолютном большинстве случаев цереброваскулярная патология относится к мультифакториальным заболеваниям, в развитии которых участвуют средовые и генетические факторы риска. Значительно реже цереброваскулярная патология, включая инсульт, может возникать при моногенной наследственной патологии (моногенные формы артериальной гипертензии, заболеваний сердца, нарушений сердечного ритма, дислипидемий).

Роль наследственности в развитии цереброваскулярной патологии была показана в эпидемиологических исследованиях. Наиболее обширными исследованиями являются Фрамингемское и Финское исследования. По данным Фрамингемского исследования наличие инсульта у матери увеличивает риск развития инсульта почти в 1,5 раза, а у отца – более чем в 2 раза. Наследование по обеим родительским линиям существенно в большей степени увеличивает риск развития ТИА или инсульта, чем наследование по одной из них. Анализ моно- и дизиготных пар близнецов показывает, что в монозиготной паре риск развития инсульта у второго близнеца более чем в 2 раза выше, чем аналогичный риск в дизиготной паре. Особенно сильная связь между семейным и индивидуальным риском отмечается при развитии инсульта в возрасте до 50-55 лет. В тоже время, необходимо отметить, что не во всех исследованиях установлена ассоциация между индивидуальным и семейным риском развития инсульта. Неоднозначность результатов может быть объяснена различиями в методологии исследований, генетически и географически неоднородными популяциями, трудностями сбора полноценного семейного анамнеза, особенно у лиц старшего возраста. Различия в результатах могут также быть связаны с неоднородностью самого инсульта, который можно трактовать как синдром с большим разнообразием средовых и генетических факторов риска, принимающих участие в его развитии.

К настоящему времени описаны определенные участки в геноме и ряд генов-«кандидатов», которые ассоциируются с повышением риска развития цереброваскулярных заболеваний. К ним в первую очередь относятся гены, регулирующие систему гемостаза, ренин-ангиотензинную систему, синтез оксида азота, липидов, гомоцистеина и другие.

 

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия – это стойкое повышение АД выше 140/90 мм рт. ст. (в соответствии с критериями ВОЗ). Выделяют первичную (эссенциальную) и вторичную гипертензию. Первый вариант используется для описания хронического заболевания, основным проявлением которого является стойкое повышение АД, не связанное с известными причинами. Эта форма заболевания составляет около 90-95% от всех случаев гипертензии. В остальных случаях артериальная гипертензия является вторичной вследствие поражения почечных артерий, а также при таких заболеваниях, как феохромоцитома, первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона), синдром и болезнь Иценко-Кушинга и другой патологии.

Согласно национальным клиническим рекомендациям Всероссийского общества кардиологов (2008 год) в настоящее время принята следующая классификация уровней артериального давления (таблица 1 и таблица 2).

Таблица 1

Классификация уровней АД (мм рт. ст.)

 

Категории АД САД   ДАД
Оптимальное < 120 и < 80
Нормальное 120-129 и/или 80-84
Высокое нормальное 130-139 и/или 85-89
АГ 1 степени 140-159 и/или 90-99
АГ 2 степени 160-179 и/или 100-109
АГ 3 степени ≥ 180 и/или ≥ 110
Изолированная систолическая АГ* ≥ 140 и < 90

* изолированная систолическая АГ классифицируется на 1, 2, 3 степени согласно уровню САД

 

Таблица 2

Пороговые уровни АД (мм рт. ст.) для диагностики артериальной гипертензии по данным различных методов измерения.

  САД   ДАД
Клиническое или офисное АД и/или
СМАД: среднесуточное АД 125-130 и/или
Дневное АД 130-135 и/или
Ночное АД и/или
Домашнее АД 130-135 и/или

 

Артериальной гипертензией страдает не менее 15-20% взрослого населения в западных странах. В США распространенность артериальной гипертензии достигает ~ 25 %, в том числе среди белого и латиноамериканского населения 20-22 %, среди афроамериканского – 30-32 %. По оценке Государственного научного центра профилактической медицины в России в возрастной группе 20-54 года до 25-30 % мужчин имеют стойкое повышение артериального давления. У женщин: в возрасте 50-59 лет у ⅓ обследованных отмечается стойкое повышение АД, а в возрасте 60-69 лет - уже более ½ женщин имеют АГ.

Артериальная гипертензия – один из наиболее значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Она является одним из главных независимых факторов риска развития ишемического и геморрагического инсульта, инфаркта миокарда и терминальной стадии почечной недостаточности. Артериальная гипертензия ассоциируется с развитием других осложнений, которые поражают жизненно важные органы, вызывая гипертрофию левого желудочка, диастолическую дисфункцию, застойную сердечную недостаточность, гипертоническую энцефалопатию, микроальбуминурию. Стойкое повышение артериального давления сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и нарушениями в системе гемостаза с наклонностью к гиперкоагуляции и повышенному тромбообразованию и ускоряет развитие атеросклероза. Сочетание артериальной гипертензии с другими заболеваниями, в частности с ИБС, с инфарктом миокарда, с мерцательной аритмией существенно повышает риск возникновения инсульта.

Артериальная гипертензия является одной из основных причин геморрагического и ишемического инсульта, особенно у лиц молодого возраста. При систолическом АД не превышающем 140 мм рт. ст. увеличение заболеваемости и смертности от мозгового инсульта не носит закономерный характер. Стойкое повышение систолического АД выше 160 мм рт. ст. сочетается со значительным увеличением, как заболеваемости, так и смертности от инсульта. Уровень диастолического давления 95 мм рт. ст. и выше также связан с ростом заболеваемости и смертности от мозгового инсульта. При этом повышение диастолического АД на каждые 5 мм рт. ст. сопровождается удвоением смертности от мозгового инсульта.

 

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД).

Артериальное давление в норме и у лиц с артериальной гипертензией изменяется в течение суток, и поэтому большое значение для определения тяжести АГ, назначения антигипертензивной терапии, оптимизации ее временного режима и оценки эффективности терапии имеет суточное мониторирование АД.

При мониторировании артериального давления наряду с систолическим, диастолическим и средним артериальным давлением необходимо учитывать реактивность и вариабельность АД, величину пульсового давления и другие показатели АД.

На состояние суточного ритма АД влияет ряд факторов, в том числе биоритмы различных структур организма, включая центральную и вегетативную нервную систему, изменение гормонального фона. Важное место отводится вариабельности общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса, меняющимся потребностям внутренних органов в кровоснабжении. Большое значение в изменении АД в течение суток имеет циклическая активность баро- и хеморецепторов сосудов, α- и β-рецепторов сердечно-сосудистой системы. Предполагается также генетическая детерминированность циркадианного ритма.

К настоящему времени рекомендованы следующие параметры суточного мониторирования АД у нормотензивных лиц (таблица 3).

При артериальной гипертензии выделяют четыре типа суточного профиля АД. Пациенты с нормальным суточным ритмом артериального давления - снижение АД в ночные часы на 10-20 % (суточный индекс = 10-20%). Пациенты с недостаточным ночным снижением АД (СИ = 0-10%); больные, у которых ночное АД превышает дневное, и суточный индекс имеет отрицательные значения, а также больные с избыточным снижением АД в ночное время (СИ > 20-22%). Характерным для большинства больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией является кривая с двумя дневными подъемами и одним ночным минимумом с последующим подъемом в ранние утренние часы. В отдельных случаях может наблюдаться подъем АД в утренние часы с нарастающим снижением до ночного минимума и последующим повышением двумя скачками – до и после пробуждения.

 

Таблица 3

Параметры суточного мониторирования АД у нормотензивных лиц

Показатель Сутки День Ночь
АД, мм рт. ст. <130/80 <140/90 <120/70
Нагрузка давлением, %
Систолическое АД <25 <20 <10
Диастолическое АД <15 <15 <10
Вариабельность АД, мм рт. ст.
Систолическое АД <15,2 <15,5 <14,8
Диастолическое АД <12,3 <13,3 <11,3
Степень ночного снижения АД 10-20%
Величина утреннего подъема систолического АД <56,5 мм рт. ст.
Скорость утреннего подъема систолического АД <10,0 мм рт. ст./ч

 

Анализ суточных кривых АД у лиц с нормальным и повышенным артериальным давлением свидетельствует о значительном его подъеме в ранние утренние часы. В период с 0400 до 1000 отмечается повышение АД от минимальных ночных значений до дневного уровня. Величина и скорость утреннего подъема АД могут зависеть от индивидуальных особенностей суточного профиля артериального давления.

Нарушение суточного ритма АД у больных с артериальной гипертензией повышает риск развития кардиальной и цереброваскулярной патологии, поражения других органов-мишеней. Артериальная гипертензия, протекающая уменьшенным или отрицательным суточным индексом, сопровождается более выраженными нарушениями эндотелиальной функции. Важным фактором риска развития сосудистой мозговой недостаточности является нестабильность и повышенная вариабельность артериального давления в течение суток, в том числе амплитуда пульсового давления.

Наряду с повышением артериального давления, артериальная гипотензия, в том числе в ночные часы, может рассматриваться как фактор риска цереброваскулярной патологии. Так, показатели среднего систолического и диастолического АД по данным суточного мониторирования ниже 120/65 мм рт. ст. могут рассматриваться как неблагоприятный признак развития острой сосудистой мозговой недостаточности, особенно при наличии диффузных стенозирующих поражений магистральных артерий головы.

 

Генетические аспекты регуляции артериального давления

и развития артериальной гипертензии

На основании результатов полногеномного сканирования к настоящему времени выявлено более 30 локусов на разных хромосомах, имеющих отношение к регуляции артериального давления. В целом вклад генетической предрасположенности в регуляцию артериального давления и в развитие артериальной гипертензии может достигать 50 % и связан с различными физиологическими и биохимическими системами.

При полногеномном сканировании установлено, что с систолическим и диастолическим артериальным давлением наиболее тесно сцеплены локусы на 1, 2, 5, 6, 15, 17, 18 и 22 хромосомах (1p22.3-p13.1, 2q22.1-2p21, 5q33.3-5q34, 6q23.1-6q24.1, 15q25.1-15q26.1 и др.). Область на 1-ой хромосоме, которая располагается в непосредственной близости от гена, регулирующего синтез ангиотензиногена, может отвечать за связь систолического АД с возрастом. Локус количественного показателя систолического АД выявлен на 17-ой хромосоме, а диастолического АД – на 17 и 18 хромосомах. На 17-ой хромосоме человека, в локусе, который гомологичен локусу артериального давления, расположенному на 10 хромосоме у крысы, имеются два тесно связанных микросателлитных маркера, ассоциирующиеся с эссенциальной гипертензией. Эти маркеры могут соответствовать локусу гена АПФ в гомологичном участке человека. Изучение связи между отдельными показателями АД, в частности высокой амплитудой пульсового давления позволило установить ассоциацию этого признака с 8р и с 12q хромосомами.

 

Моногенные формы Артериальной Гипертензии

Большое количество информации по генетике артериальной гипертензии было получено при выявлении нарушений в отдельных генах, благодаря которым были охарактеризованы Менделевские (моногенные) формы гипертонии.

Синдром Лиддла (патология амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов) – это аутосомно-доминантное заболевание, приводящее к повышению всасывания натрия и воды в собирательных трубочках почки и, следовательно, к гипертензии. Было обнаружено, что синдром возникает из-за мутаций в генах, кодирующих β и γ субъединицы натриевого канала эпителия, и мутация локализуется на коротком плече 16 хромосомы.

Синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности (AME) – это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ранним дебютом сначала умеренной, а затем тяжелой артериальной гипертонии. У больных с AME1 имеется дефицит 11 β гидроксистероид дегидрогеназы (11- β-HSD), локализующийся на длинном плече 16 хромосомы (16q22), который приводит к инактивации кортизола, в то время как пациенты с AME2 имеют сниженную активность фермента из-за различных мутаций в том же гене.

Синдром глюкокортикоид-зависимого подавления гиперальдостеронизма является одной из моногенных форм гипертонии, передающейся аутосомно-доминантно. Развитие синдрома обусловлено дупликацией генов вследствие неравноценного кроссинговера между генами, кодирующими альдостерон синтазу и 11β-гидроксидазу. Это вызывает секрецию больших количеств не поддающегося контролю АКТГ альдостерона, что приводит к реабсорбции соли и воды и повышению АД.

Среди менделевских форм гипертонии описана так же мутация, активирующая минералокортикоидный рецептор. Мутация, вследствие которой происходит замена лейцина на серин в 810 кодоне минералокортикоидного рецептора, вызывает рано начинающуюся гипертензию, которая становится значительно более выраженной во время беременности. Эта мутация приводит к постоянной активации минералокортикоидного рецептора с измением его чувствительности. При наличии мутации все стероидные гормоны, включая прогестерон, при связывании с диким типом минералокортикоидного рецептора вызывают активацию этого рецептора.

Псевдогиперальдостеронизм 2 типа - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся высоким АД, гиперкалиемией и чувствительностью к тиазидным диуретикам. Это происходит вследствие нарушения функционирования ионных каналов Na+-Cl и K+. Вызывают заболевание мутации в двух фракциях фермента WNK киназы: WNK 1 и WNK 4. Оба гена имеют высокую экспрессию в почке. К настоящему времени установлено, что главный локус, приводящий к развитию заболевания, локализуется на 12 хромосоме (12р13.1). Кроме этого, на 1 и 17 хромосомах установлены дополнительные локусы, способствующие стойкому повышению АД.

 

Полигенные формы Артериальной Гипертензии

Эссенциальная артериальная гипертензия является мультифакторным расстройством, обусловленным сочетанием генетических, демографических факторов и факторов окружающей среды.

Существенная роль в патогенезе артериальной гипертензии принадлежит ренин-ангиотензинной системе. Ангиотензиноген при взаимодействии с ренином превращается в ангиотензин I, обладающий слабым вазоспастическим действием. Ангиотензин I под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), превращается в ангиотензин II, а затем в ангиотензин III, которые обладают выраженным вазоспастическим эффектом. Кроме этого, АПФ регулирует сосудистый тонус, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и опосредованно через систему альдостерона участвует в процессе реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Тканевой ангиотензин II является стимулятором различных ростовых факторов и участвует в процессе атерогенеза.

Наиболее постоянные результаты о влиянии однонуклеотидного полиморфизма на регуляцию артериального давления получены для гена ангиотензиногена (AGT). Анализ сибсов показал связь между заменой метионина на треонин в 255 позиции (M−235T) и повышенным риском развития артериальной гипертензии. Вероятно, роль этой мутации дифференцирована в разных этнических группах. Связь с повышением АД отмечается преимущественно у белой расы, и в меньшей степени у негроидной и монголоидной.

У европейцев, имеющих отягощенную наследственность по артериальной гипертензии, обнаружена ассоциация полиморфизма гена ангиотензинового рецептора 1 типа (A−1166C) с артериальной гипертензией. Исследование этого же варианта гена, как фактора риска ишемического инсульта среди жителей Сардинии, выявило ассоциацию C−1166 аллельного варианта гена AT1 с инсультом.

Ген ангиотензин-превращающего фермента - АПФ так же имеет отношение к регуляции АД и развитию АГ. Ген АПФ обладает полиморфизмом: инсерцией/делецией (I/D) внутри 16-го интрона. Этот полиморфизм не является структурным, однако оказывает влияние на уровень АПФ в плазме, а также, возможно, на уровень АД. У здоровых лиц, гомозиготных носителей D аллеля, определяется максимальный уровень АПФ в крови, у лиц – гомо- или гетозиготных носителей I аллеля, уровень АПФ ниже. Количественный анализ, проведенный на большой популяционной выборке мужчин и женщин, обнаружил генетическое сцепление между локусом гена АПФ и высоким давлением у мужчин, хотя обнаруженный эффект был слабым и в первую очередь касался диастолического давления. Также, было показано, что у мужчин наличие D аллеля в гомозиготном состоянии может быть связано с повышением пульсового давления (60 мм рт. ст. и выше).

Сравнение славянской популяции и континентальных монголоидов (якутов) выявило высоко достоверные различия в частоте D и I аллелей как у здоровых лиц, так и у больных ишемическим инсультом. Для китайской популяции установлено значительное повышение частоты D аллеля в гомо- или гетерозиготном состоянии у больных с артериальной гипертензией и ишемическим инсультом по сравнению с больными с эссенциальной гипертензией без инсульта. В европейской популяции (Словения) не отмечено значимой связи между I/D полиморфизмом гена АПФ и повышенным риском развития ишемического инсульта. Исследование, проведенное в России, не обнаружило связи между полиморфными вариантами генов АПФ и ангиотензиногена и ишемическим атеротромботическим инсультом, однако продемонстрировало, что гомозиготное состояние по D аллелю ассоциировано с гемодинамически значимыми стенозами МАГ.

 

Гены, регулирующие функцию Рецепторов на тромбоцитах

Функционирование системы гемостаза осуществляется взаимодействующими между собой компонентами стенок кровеносных сосудов, клеток крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазмы крови. Функционально-морфологическая связь стенок сосудов, в первую очередь эндотелия, и тромбоцитов настолько тесна, что они часто объединяются в единую систему, обозначаемую как сосудисто-тромбоцитарный или первичный гемостаз. Нарушения этого звена гемостаза являются причиной почти 80% случаев кровотечений и 95% - тромбозов в артериальном отделе сосудистой системы.

В норме эндотелий, являясь высокоспециализированным и метаболически активным слоем клеток, действует как мощная антикоагулянтная поверхность, которая не активирует белки плазмы и не привлекает к себе клеточные компоненты, вследствие чего играет важную роль в обеспечении барьерной функции, в поддержании жидкого состояния крови и в предотвращении тромбозов. На мембранах клеток эндотелия, обращенных в просвет сосуда, располагаются рецепторы к липопротеидам, различным гормонам, гепарину, тромбину и другим веществам, принимающие участие в регуляции активности системы гемостаза и являющиеся неотемлемыми компонентами атромбогенного потенциала сосудистой стенки. Вместе с тем, эндотелий может изменять свой антитромботический потенциал на протромботический, что происходит в результате гипоксии, повреждения стенок сосудов бактериальными токсинами, иммунными комплексами, цитокинами и др. Также на антитромботический потенциал эндотелия влияют липопротеиды низкой плотности, триглицериды, медиаторы воспаления, гомоцистеин, протеазы, стимулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов. Тромботическая трансформация эндотелия наблюдается при метаболических изменениях сосудистой стенки, в частности при атеросклерозе, диабетической ангиопатии. Кроме этого, параметры гемостаза в существенной степени зависят от состояния субэндотелия, который содержит большое количество коллагена (типы I, II, III) и при контакте с которым происходит активация тромбоцитов и системы свертывания крови.

Другой составной частью первичного гемостаза являются тромбоциты, изменение функциональных свойств которых является важным фактором, приводящим к развитию артериальных тромбозов. Установлена связь между повышенной агрегационной способности тромбоцитов и риском развития ишемического инсульта. Формирование тромбоцитарных агрегатов происходит с помощью специфических рецепторов мембраны тромбоцитов - гликопротеина IIb/IIIа (GP IIb/IIIа), который взаимодействует с фибриногеном, с фактором Виллебранда и другими белками плазмы крови. Активация GP IIb/IIIa является ключевым процессом, запускающим агрегацию тромбоцитов. Генетически детерминированные различия в связывающих свойствах GP IIb/IIIa могут влиять на изменения активации или агрегации тромбоцитов и, соответственно, на риск развития тромботических осложнений в артериальном русле.

Для гена, кодирующего выработку GP IIb/IIIa, который находится в 17 хромосоме, описан следующий полиморфизм: замена цитозина (С) на тимин (Т) в 1565 нуклеотиде, что описывается как полиморфизм С−1565Т или полиморфизм Р1А1/А2. По данным литературы носительство аллеля Р1А2 увеличивает риск развития ишемического инсульта, даже при отсутствии других факторов риска ишемической болезни мозга. Носительство этого аллеля рассматривается в качестве независимого фактора ишемического инсульта, особенно в молодом возрасте. Согласно результатам Фрамингемского исследования частота Р1А2 аллеля выше у пациентов с тромбозами церебральных артерий преимущественно в молодом возрасте. Повышенный риск развития сердечно-сосудистой патологии вероятно связан с тем, что агрегация Р1А2 тромбоцитов стимулируется меньшими дозами адреналина (эпинефрина), чем Р1А1/А1 тромбоцитов, и с тем, что Р1А2 тромбоциты имеют более низкий порог высвобождения α-гранул, активации GP IIb/IIIa, агрегации и связывания фибриногена.

 

Гены, регулирующие синтез фибриногена.

Наряду с тромбоцитами маркером сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии является повышенный уровень фибриногена. Одной из причин, приводящих к изменению концентрации фибриногена в крови, могут быть структурные полиморфизмы гена фибриногена. К настоящеему времени описано более 45 вариантов полиморфизма генов, кодирующих сборку трех пар полипептидных цепей фибриногена. Полиморфизм генов фибриногена в значительной степени определяет уровень фибриногена в крови.

Предполагается, что наиболее функционально значимыми являются нуклеотидные замены в области гена β-фибриногена, так как сборка белка начинается с β-цепи, трансляция которой является скорость лимитирующей стадии. Обнаружено пять полиморфных участков в положении −455 G/A, −448 Arg или Lys, −148 С/Т, −854 G/А, −249 C/Т. Наиболее изученным является полиморфизм, заключающийся в замене гуанина (G) на аденин (А) в −455 нуклеотиде промоторной (регуляторной) области гена β-фибриногена. В европейской популяции этот полиморфизм находится в полном равновесном сцеплении с полиморфизмом С−148Т, так что однонуклеотидный полиморфизм С−148T является "меткой" для полиморфизма G−455A. На основании распределения G и А аллелей выделяют три варианта полиморфизма β-фибриногена: гомозиготы по G или A аллелю, а также гетерозиготы - G/A. Именно с 455 G/А полиморфизмом связано повышение уровня фибриногена в плазме. Встречаемость А аллеля в гомозиготном состоянии в популяции составляет 10-20% и ассоциируется с повышением уровня фибриногена сыворотки крови ~ на 10% по сравнению с гомозиготными носителями G аллеля. Отмечается превалирование частоты А аллеля среди больных с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, выраженным атеросклеротическим поражением крупных артерий.


Учебная литература, рекомендуемая студентам

4-го курса по курсу медицинской генетики:

 

1) Бадалян Л.О., Темин П.А., Никанорова М.Ю. и др. Ранняя диагностика и лечение больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями. Методические рекомендации. М. 1989, 47 с.

2) Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М., Медицина, 1971, 367 с.

4)3) Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для ВУЗов. ГЭОТАР-МЕД, М. 2006, 448 с.

5)4) Вельтишев Ю.Е., Темин П.А. (ред.) Наследственные болезни нервной системы. М., Медицина, 1998, 281 с.

6)5) Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. Интермедика. С.Пб, 1999, 258 с.

7)6) Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Интермедика. С.Пб, 2000, 195 с.

8)7) Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Генетические факторы предрасположенности. В кн. «Рассеянный склероз». Москва, 1997, 33-54 с.

9)8) Гусев Е.И., Коновалов А.Н. Скворцова В.И. Неврология и нейрохирургия. Учебник для студентов медицинских ВУЗов. ГЭОТАР-Медиа, 2007, том 1, 608 с., 2009, том 2, 420 с.

10)9) Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е, Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование: справочник. М. Практика, 1996, 51 с.

11)10) Корочкин Л.И. Введение в генетику развития. М., Наука 1999, 39 с.

12)11) Рис Э., Стернберг М. Введение в молекулярную биологию. От клеток к атомам. М., Мир, 2002, 142 с.