Е.А. Катунина
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, в основе которого лежит дегенерация нигростриарных нейронов и возникающий в связи с этим дисбаланс нейромедиаторов: дофамина, ацетилхолина, серотонина, норадреналина. Проявляется триадой симптомов: брадикинезией, тремором, мышечной ригидностью.
Заболевание впервые было описано Дж. Паркинсоном в 1817 году в эссе «Дрожательный паралич». Этапными открытиями, обогатившими представления о природе заболевания, можно считать описание дегенерации меланинсодержащих клеток черной субстанции К.П. Третьяковым (1919) и выявление дефицита дофамина в базальных ганглиях H. Ehringer и O. Hornykiewicz (1960).
Распространенность заболевания варьирует от 100 до 350 на 100.000 населения, увеличиваясь с возрастом. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.
Этиология. Несмотря на почти 200-летнию историю изучения, этиология БП остается предметом дискуссий, однако наиболее обоснованной на сегодняшний день признается точка зрения о многофакторной природе заболевания. Согласно современным представлениям, в развитии БП имеет значение взаимодействие генетических и средовых факторов. Значение генетических факторов подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными с использованием различных методических подходов. Во-первых, для БП имеется четкая тенденция к внутрисемейному накоплению случаев болезни, а ближайшие родственники больных имеют в 2-7 раз более высокий риск развитии БП по сравнению с общепопуляционным. Установлена более высокая конкордантность по БП среди монозиготных близнецов (55%) по сравнению с дизиготными (18%). Во-вторых, результаты анализа генетических ассоциаций показали определенную роль «аллелей риска» ряда кандидатных генов, имеющих значение в функционировании нейронов черного вещества. В-третьих, применение позитронно-эмиссионной томографии позволяет верифицировать доклиническую дисфункцию нигростриарной дофаминергической системы у клинически здоровых братьев и сестер.
На сегодняшний момент идентифицировано как минимум 11 хромосомных локусов и 7 самостоятельных генов, которые предположительно кодируют предрасположенность к БП (таблица 1). Мутации на 4 хромосоме в гене белка a-синуклеина приводят к его гиперпродукции и патологической агрегации. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви - эозинофильных включений в цитоплазме тел нейронов и служит морфологическим признаком дегенеративного процесса в головном мозге. Внутриклеточные скопления a-синуклеина могут блокировать начальный сегмент аксона, нарушая аксональный ток, или препятствовать работе внутриклеточных органелл. Мутации на 4 хромосоме приводят к развитию аутосомно-доминатного типа заболевания. Изменения на 6 хромосоме в гене белка паркина приводят к развитию ювенильного паркинсонизма с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Таблица 1. Гены, предположительно кодирующие предрасположенность к БП
| Ген | Хромосома | Тип наследования |
| PARK 1/ α-synuclein | 4q 21-23 | Аутосомно-доминантный |
| PARK 2/ Parkin | 6q 25.2-27.6 | Аутосомно-рецессивный |
| PARK 3 | 2p13 | Аутосомно-доминантный |
| PARK 4 | 4p16 | Аутосомно-доминантный |
| PARK 5/ UCH-LI | 4p15 | Аутосомно-доминантный |
| PARK 6 | 1p37 | Аутосомно-рецессивный |
| PARK 7/ DJ-1 | 1p38 | Аутосомно-рецессивный |
| PARK 8 | Аутосомно-рецессивный | |
| PARK 9 | 1p36 | Аутосомно-рецессивный |
Есть данные о митохондриальном типе наследования – через цитоплазму материнской яйцеклетки, что приводит к наследственно обусловленным изменениям в митохондриальной цепи и нарушению продукции АТФ в дофаминергических нейронах.
Возможен сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Мутации в локусе DYT3, расположенном на Х-хромосоме в районе Xq13, также могут быть ответственны за развитие БП.
Таким образом, болезнь Паркинсона характеризуется генетической гетерогенностью. Генетическая «предуготованность», возможно, увеличивает чувствительность нигростриарной системы к влиянию старения и факторов окружающей среды.
Большое значение имеет возрастной фактор. Болезнь Паркинсона относится к числу заболеваний пожилого возраста. С увеличением возраста происходит потеря части пула дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции. Каждое десятилетие число нигральных нейронов снижается на 10%. С возрастом снижается активность фермента тирозин - гидроксилазы, регулирующего синтез дофамина. В процессе старения в дофаминергических нейронах накапливается так называемый пигмент старения – меланин, метаболиты которого обладают нейротоксическими свойствами. Увеличивается уязвимость нейронов черной субстанции к воздействию свободных радикалов, которые образуются в процессе окисления дофамина. Активность антиоксидантной системы с возрастом падает, и накапливающиеся свободные радикалы оказывают повреждающее воздействие на нейрональные структуры.
Кроме того, повышается чувствительность дофаминсинтезирующих нейронов к пропаркинсоническим агентам. Пропаркинсонические свойства обнаружены у многих экзогенных (средовых) токсинов: моно и дисульфид углерода, марганец, цианиды, гербициды, пестициды, продукты кобальтовой и ртутной промышленности, пиридиновые производные органических растворителей.
Патогенез. Клиническая картина заболевания проявляется при снижении дофамина в стриатуме на 60-80% от уровня возрастной нормы. В результате этого возникает дисбаланс нейромедиаторов: недостаток дофамина и относительный переизбыток ацетилхолина. Это приводит к нарушению соотношения возбуждающих и тормозных влияний внутри базальных ганглиев. Развивается чрезмерная тормозная активность базальных ганглиев по отношению к коре, что приводит к развитию акинезии и ригидности. Возникновение тремора связывают с усилением спонтанной осцилляторной активности нейронов полосатого тела и зрительного бугра.
Клинические проявления. Заболевание развивается преимущественно в возрасте 55-70 лет. Особенностью ранних стадий болезни Паркинсона является превалирование симптомов с одной стороны (гемитип). Ядро клинической картины составляет триада симптомов – брадикинезия, тремор покоя, мышечная ригидность. Заболевание может начаться с каждого из этих симптомов, а в последующем к нему присоединяются другие. Четвертый важнейший признак заболевания постуральная неустойчивость - обычно присоединяется на более поздней стадии заболевания. В зависимости от преобладания тех или иных симптомов выделяют: акинетико-ригидную, ригидно-дрожательную, дрожательно-ригидную, дрожательную. Симптомы чаще распространяются с дистальных отделов руки на проксимальные отделы руки и далее на дистальные и проксимальные отделы ноги. При прогрессировании болезни клинические проявления генерализуются.
Брадикинезия представляет собой снижение спонтанной двигательной активности. Особенно затруднено начало движения: больному бывает трудно встать со стула, сделать первый шаг, изменить положение тела в постели. Походка становится замедленной, шаркающей. В последствии присоединяются пропульсии и латеропульсии. Распространение гипокинезии на мышцы лица приводит к гипомимии, лицо становится маскообразным.
Тремор. Для БП характерен тремор покоя в дистальных отделах руки или ноги. В мышцах кисти наблюдаются движения по типу «скатывания пилюль» или «счета монет». При прогрессировании заболевания тремор может распространяться на проксимальные отделы конечностей и приобретать более сложный характер. Амплитуда тремора может меняться в зависимости от эмоционально состояния пациента, но его частота остается неизменной 4-6 Гц. У некоторых больных при генерализации процесса отмечается тремор головы, нижней челюсти, губ, языка.
Мышечная ригидность представляет собой пластическое повышение мышечного тонуса, обусловленное одновременным напряжением мышц агонистов и антагонистов. Мышечная ригидность затрудняет произвольные движения. При наложении тремора на пластический тонус появляется симптом «зубчатого колеса». Преобладание ригидности в вентральных мышечных группах приводит к сгибанию головы и сгорбленной позе.
Постуральные нарушения складываются из нарушения позы, статики, походки. Больные с БП имеют характерный внешний вид: голова опущена, туловище наклонено вперед, руки согнуты в локтях, лицо маскообразно. Ходьба мелкими шагами, шаркающая, при этом руки не совершают синергичных движении во время ходьбы (ахейрокинез). При попытке начать движение возникает симптом «топтания», туловище наклоняется вперед, а ноги остаются «прилипшими» к полу, нередко в этот момент возникают спонтанные падения.
Вегетативная недостаточность. Для больных с БП характерны такие вегетативные нарушения как слюнотечение, запоры, расстройства мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, сальность кожных покровов.
Высшие корковые функции. На поздних стадиях заболевания у 60% больных с БП развивается деменция.
Течение заболевания прогрессирующее. Закономерна смена стадий гемипаркинсонизма и двусторонних нарушений. В большинстве случаев смерть больных БП наступает у обездвиженных больных от соматических осложнений – бронхопневмонии, уросепсиса и других инфекционных осложнений.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз БП ставится на основании клинических критериев. Наиболее часто используют критерии, предложенные Hughes и соавт. (1992), которые включают: 1) проявление и наличие в течение года двух из трех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности, тремора); 2) односторонний дебют этих симптомов (или существенная асимметрия в начале заболевания); 3) эффективность препаратов леводопы. Критериями исключения болезни Паркинсона служат: 1) острое начало заболевания и последующее «ступенчатое» прогрессирование; 2) анамнестические указания на энцефалит с нарушением функции глазодвигательных нервов и нарушением сна; 3) парез взора по вертикали (вверх); 4) наличие неврологических симптомов, отражающих вовлечение в процесс других отделов нервной системы (пирамидные, мозжечковые и др.).
При болезни Паркинсона чаще всего приходится проводить дифференциальный диагноз с эссенциальным тремором и сосудистым паркинсонизмом.
Эссенциальный тремор (ЭТ) - это наследственное, аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся одним единственным симптомом - дрожанием. Чаще всего дрожание начинается в руках или в голове в молодом возрасте и очень медленно прогрессирует. Больные долгое время способны сохранять работоспособность. Для эссенциального тремора характерно отсутствие гипокинезии и мышечной ригидности. Наиболее эффективными препаратами для лечения ЭТ являются бета-блокаторы.
Для сосудистого паркинсонизма характерно двустороннее начало заболевания и относительная симметричность симптоматики. Тремор покоя отсутствует. При сосудистом паркинсонизме очень быстро развиваются нарушения ходьбы с мелкой шаркающей походкой и постуральная неустойчивость с частыми падениями. Препараты леводопы малоэффективны. Заболевание чаще всего развивается через несколько месяцев после острого нарушения мозгового кровообращения или в результате длительного течения хронической сосудистой мозговой недостаточности. Течение заболевание ступенеобразное, ухудшение связано с усугублением сосудистого процесса. Лечение – сосудистыми препаратами.
Лечение. Нейротрансмиттерный дисбаланс при БП характеризуется снижением уровня дофамина в связи с дегенерацией нигростриарных нейронов и относительным повышением активности холинергических и глутаматергических систем. Для снижения активности холинергической системы применяют холинолитики (циклодол), глутамтергической - препараты амантадина. Для коррекции дефицита дофамина - препараты леводопы, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), агонисты дофаминовых рецепторов (ДА).
Дофасодержащие препараты являются «золотым» стандартом лечения. До внедрения в практику лечения леводопой смертность при БП в 3 раза превышала среднюю смертность в аналогичной по возрасту популяции, а средняя продолжительность жизни составляла 9 лет. При лечении дофасодержащими препаратами продолжительность и смертность больных незначительно отличается от соответствующей возрастной группы населения.
Сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому используется его предшественник - леводопа, которая в головном мозге метаболизируется в дофамин. В настоящее время используются такие препараты как мадопар, наком, дуэллин, тидомет, синдопа. Применение дофасодержащих средств начинают с минимальной дозировки, постепенно наращивая дозу. Препараты леводопы принимаются постоянно и позволяют значительно уменьшить выраженность всех симптомов паркинсонизма.
Однако после 5-7 лет приёма дофасодержащих препаратов эффективность их снижается, появляются двигательные флуктуации и лекарственные дискинезии. Пациенты замечают, что симптомы БП начинают возвращаться или становятся более выраженными за некоторое время до приема следующей дозы препарата (феномен «истощения дозы»). Затем периоды ухудшения двигательных расстройств становятся более резкими и непредсказуемыми. Появляется резкий переход между включением двигательной активности и внезапным ее прекращением (периоды включения-выключения; «on-off» периоды). На пике действия препарата появляется хореиформный гиперкинез, значительно нарушающий жизнедеятельность больных.
Возможными причинами этих изменений являются прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов и утрата их способности к синтезу дофамина, изменение функции дофаминовых рецепторов.
С целью коррекции двигательных флуктуаций применяют средства, поддерживающие уровень дофамина – игибиторы МАО-В (селегелин) и ингибиторы КОМТ (энтакапон, толкапон).
Агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин, проноран, мирапекс) действуют в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, стимулируя дофаминовые рецепторы в стриатуме. Их применение показано как на ранних стадиях заболевания (до приема леводопы), так и в сочетании с дофазаместительной терапией. Нейропротективный эффект агонистов дофаминовых рецепторов, подтвержденный в эксперименте, делает их применение предпочтительным на ранних стадиях заболевания.
Для снижения активности холинергической системы используют холинолитики (циклодол). Холинолитики позволяют уменьшить выраженность тремора, в меньшей степени влияют на акинезию и ригидность, однако из-за побочных эффектов применение холинолитиков у пожилых людей ограничено.
Амантадины (мидантан, ПК-Мерц) являются антагонистами глутамата и снижают патологическое действие глутамата на нигральные нейроны, в связи с чем предполагается у них наличие нейропротективного эффекта. Кроме того, амантадины увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, его высвобождение в синаптическую щель и уменьшают обратный захват дофамина в синаптической щели. Назначение амантадинов приводит к уменьшению мышечной ригидности, акинезии. В меньшей степени препараты влияют на тремор.
Нейрохирургическое лечение. В настоящее время применяются стререотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация) и стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией). В эксперименте разрабатываются методы внутримозговой имплантации дофаминергических нейронов мезэнцефалона эмбриона человека.
Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидо-таламических и таламо-кортикальных связей при БП. После операции уменьшается степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, что позволяет снизить суточную дозу противопаркинсонических средств.