Ацетиланилин

Классификация лекарственных веществ

Классификации лекарственных веществ по единому принципу не существует.

Выделяют

- по фармакологическому принципу ( по лекарственному эфекту-снотворные,

обезболивающие )

- по механизму действия на молекулярном ( клеточном) уровне

- по физиологическому значению( гормональные, витаминные препараты и т.д.)

-по лечебному применению( противотуберкулезные, противоопухолевые)

- по химическому принципу (строение, состав). Именно эта классификация

используется биоорганической химией.

 

 

12.2 Синтез, химические и физическиесвойства лекарственных соединений

 

12.2.1.Производные 4-аминобензойной кислоты

4-аминобензойная кислота- твердое бесцветное кристаллическое вещество. имеет высокую для органического соединения температуру плавления 187 ⁰ С,. мало растворима в воде. Образует соли при действии сильных оснований и кислот – соединение обладает амфотерными свойствами, значение рКа. = 4,92.

Обладает биологической активностью – представляет собой ростовой фактор микроорганизмов, входит в состав фолиевой кислоты, витамина для организма человека. Фолиевая кислота в составе ферментов участвует в синтезе пуринового цикла аденина и гуанина. Недостаток фолиевой кислоты у человека сопровождается развитием анемии.

4-аминобензойная кислота

Витамины ( лат. Vita –жизнь, жизненно важные амины)-низкомолекулярные вещества органической природы, необходимые для осуществления жизненно важных биохимических процессов в живых организмах. Как правило, большинство витаминов не синтезируется в клетках организма человека и должны поступать в готовом виде с пищей.

На основе 4-аминобензойной кислоты получены противотуберкулезные препараты, анестетики и ее антиметаболитом является 4-аминосульфаниловая кислота.

 

Обезболивающие препараты- анестетики

Обезболивающие, анестезирующие препараты, анестетики ( греч- anaisthesia – бесчувственность) производные 4-аминобензойной кислоты относятся к эффективным препаратам местного действия, подавляют чувствительность( возбудимость) нервных окончаний.

Их открытие позволило заменить в клинике алкалоид кокаин, применение которого сопровождалось развитием болезненного привыкания к этому соединению, вплоть до состояния наркомании.( см. лекцию «Алкалоиды») Наиболее известными являются соединения анестезин, новокаин, дикаин. Это бесцветные твердые кристаллические вещества, плохо растворимые в воде. хорошо в спиртах.

Лекарственное действие связывают с наличием фармакофорной- анестезиоформной - группировки, которая также имеется в кокаине( см. лекцию « Алкалоиды»)

 

— N– ( C )n –Х – C ( О) – А r А r -ароматический радикал

Анестезиоформная группировка

 

Синтез препаратов- анестетиков заключается в реакции этерификации 4-аминобензойной кислоты

 

Анестезин – этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты получают этерификацией 4-аминобензойной кислоты этиловым спиртом.

Н⁺

NH2 - C6 H4 – COOH + С2 Н5— ОН———> NH2 - C6 H4 – COO–С2 Н5 + НОН

Анестезин

Новокаин можно получить путем реакции переэтерификации анестезина

Н⁺

NH2 -C6 H4 – COO–С2 Н5 + НО –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 ———>

2-( N, N –диэтиламино)этанол -1

 

 

NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 + С2 Н5 ОН

новокаин

Анестезин

Новокаин

Дикаин синтезируют алкилированием 4– аминобензойной кислоты 1- хлорбутаном и последующей этерификацией.

 

NH2 -C6 H4 – COO Н + С1- С4 Н 9 ———> С4 Н 9- NH- C6 H4 – COOН

- НС1

 

+ НО –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 , Н⁺

————————————> С4 Н 9- NH- C6 H4 – COOСН2 –СН2- N( С2 Н5 )2 ,

дикаин

В новокаине и анестезине присутствует первичная ароматическая аминогруппа., а в дикаине – вторичная .

Анестезин, новокаин, дикаин имеют отличия фармакологического действия, у анестезина и новокаина это связано с отличиями в строении сложноэфирной группы, а у новокаина и дикаина – с присутствием у дикаина алкильного бутильного радикала, который усиливает липофильные свойства, способствует транспорту и связыванию с рецептором мембраны.

Вышеназванные анестетики плохо растворимы в воде, их применяют в виде хлороводородной соли, которая одновременно усиливает анестезирующее действие. Аминогруппа боковой цепи обладает большей основностью по сравнению с аминогруппой бензольного цикла При образовании соли возникает структурное подобие с ацетилхолином, медиатором нервной системы ( сходные фрагменты выделены)

 

NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 + НС1 ———>

 

NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N⁺ ( С2 Н5 )2 ] C1^––

‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ |

Н

соль новокаин гидрохлорид

СН3 – СОО –СН2 –СН2- N⁺ ( СН3 )3 ] С1^––

‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌

ацетилхолин хлорид

 

12.2.2. Производные 4-аминобензолсульфокислоты

4-аминобензолсульфокислота ( п-сульфаниловая кислота)- твердое кристаллическое

вещество, хорошо растворима в воде, не растворима в органических растворителях. Образует внутреннюю соль- биполярный ион, аминогруппа превращается в аммонийную.

+ _–

NH₃— - _ SJ —SO₃

 

Поэтому сульфаниловая кислота не образует по аминогруппе соли с неорганическими кислотами, не алкилируется и не ацилируется в отличие от п-аминобензойной кислоты. Образует соли с основаниями, эти соли хорошо растворимы в воде , аминогруппа в соли теряет положительный заряд и может алкилироваться и ацилироваться.

 

+ _– ОН ^-

NH₃—С 6Н4—SO_{3 ——‌— —>} NH2 — С 6Н4 —SO₃^–

 

Однако замещение в аминогруппе сопровождается полным исчезновением лекарственных свойств

4-Аминобензолсульфокислота и 4-аминобензойная кислота сходны по размерам молекул ( соответственно длина 0, 69 и 0,67 Å ), и основности аминогрупп, и эти сходства лежат в основе проявления лекарственной активности - производные п-сульфаниловой кислоты являются антиметаболитами п-аминобензойной кислоты и далее фолиевой.

 

Синтез сульфаниламидных препаратов

Толчком к синтезу сульфаниламидных препаратов стало излечение в 1933 году пациента со стафилококковой септицемией. Он был спасён препаратом, запатентованным под названием «пронтозил» в 1932 году( известен также как «красный стрептоцид»). В 1935 году установлено, что «пронтозил» in vivo превращается в п-аминобензолсульфамид.

 

 

 

NH₂ O O

_{in vivo}

Н₂N N = N S NH₂ Н₂N S NH₂

O O

пронтозил п-аминобензолсульфамид

 

В 1932 – 1934 г.г. немецкий учёный Домагк синтезировал сульфаниламидные препараты из 4-аминобензолсульфокислоты

NH₂ SO₃H сульфаниламидные препараты

4-аминосульфокислота

 

В настоящее время общим методом получения сульфаниламидных препаратов является реакция:

 

 

HSO₃Cl сульфохлорирование H₂NR’ амин

AcHN — С6Н 5 AcHN — С6Н 4— SO₂Cl

———>AcHN — С6 Н4— SO₂ NHR + НОН ———>

ацилсульфаниламид гидролиз сульфаниламидный препарат

 

 

белый стрептоцид

 

В процессе поиска лекарственных препаратов были синтезированы сотни производных стрептоцида, из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ.

При биологических испытаниях. выяснили, что замена ароматической аминогруппы на любой заместитель, перемещение аминогруппы в другое положение цикла, получение алкильных или ацильных производных аминогруппы, приводит к потере биологической активности. Введение различных заместителей R’ в сульфаниламидную группу изменяет токсичность соединения и спектр его бактерицидного действия.

 

Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов хорошо изучен. Микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, фрагментом которой является IIАБК. Молекула сульфаниламидного вещества, обладая структурным и стерическим сходством «подменяет» собой ПАБК, при этом происходит синтез с «негодной» фолиевой кислоты, которая не в состоянии участвовать в синтезе пуриновых и пиримидиновых соединений, что приводит к нарушению образования нуклеиновых кислот, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия.

Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, т.к. в нашем организме фолиевая кислота не синтезируется, а должна поступать с продуктами питания.

Следует обратить еще раз внимание на структурное сходство сульфаниламидных препаратов с анестетиками- производными 4-аминобензойной кислоты. Обнаружено,

что антитела к одному из видов этих лекарственных препаратов сохраняют свое действие и на другой . Поэтому в случае непереносимости новокаина пациент не должен принимать сульфаниламидные препараты, и наоборот, во избежание развития аллергических реакций.

 

 

12. 2. 3. Лекарственные средства, производные салициловой кислоты

Аспирин- сложный эфир уксусной и салициловой кислоты, который обычно получают взаимодействием салициловой кислоты с ангидридом уксусной кислоты:

 

+ (СН₃СО)₂О——> + СН ₃СООН

Салициловая кислота ацетилсалициловая кислота

 

Ацетилсалициловая кислота - кристаллическое вещество, кристаллизуется в виде мелких игольчатых кристаллов, слабокислого вкуса. Довольно плохо растворима в воде (1:300), так как ацетильный остаток уменьшает гидрофильность, но растворима в щелочах, и в органических растворителях( спирте ), образует соли ( салицилат натрия или калия)

Аспирин как сложный эфир, очень легко гидролизуется при кипячении водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот или щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе происходит гидролиз аспирина на уксусную и салициловую кислоты:

Для проверки доброкачественности аспирина( отсутствия гидролиза) удобна реакция с хлоридом железа: аспирин не дает окрашивания с данным реактивом, тогда как салициловая кислота дает качественную реакцию на свободный фенольный гидроксил.

12.2.4. Лекарственные средства, производные 4 –аминофенола

4-Аминофенол( п-аминофенол)-твердое кристаллическое вещество. Тпл = 180⁰С

Амфотерное соединение, реагирует с кислотами и щелочами, образуя соответствующие соли.

Лекарственное соединение парацетамол получают ацилированием 4-аминофенола. уксусным ангидридом. Реакция идет по более нуклеофильной аминогруппе. Препарат растворим в спирте, не растворим в воде.

НО-С6 Н4 – NН2 + ( СН3 СО)2 О ———> НО – С6 Н4 – NН-СО- СН3 + СН3 СООН

парацетамол

 

Парацетамол

Фенацетин

Фенацетин в организме в клетках печени легко превращается в парацетамол.

Оба лекарственных препарата оказывают жаропонижающее и болеутоляющее действие.

Применяют при невралгических и головных болях.

 

Синтез фенацетина

+ НNО3 + СН3 С1

НО-С6 Н5 ——нитрование —> НО-С6 Н5 - NО2 —алкилирование——>

Фенол 4-нитрофенол

 

+ 2Н + ( СН3 СО)2 О

С 2Н 5О-С6 Н5 - NО2 ——восстановление—> С 2Н 5О-С6 Н5 - NН2 —ацилирование——>

1- нитро-4-этоксинибензол 4-этоксианилин

 

С 2Н 5О-С6 Н5 - NН- СО- СН3

фенацетин