Лекарственная регуляция

Схема регуляции синтеза пуриновых нуклеотидов

Внутриклеточная регуляция

Синтез пуринов регулируется конечными продуктами

Реакции синтеза АТФ и ГТФ

Образование нуклеозидтрифосфатов АТФ и ГТФ.

Реакции синтеза АМФ и ГМФ

Синтез аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата

Источники атомов пуринового кольца

I. Гуанозинмонофосфат(ГМФ) образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой до ксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД. После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донор NH₂-групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ.

II. Аденозинмонофосфат (АМФ) также образуется в двух реакциях, но в качестве донора NH₂-группы выступает аспарагиновая кислота. В первой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакции аденилосукцинат-лиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата.

 

Синтез ГТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ. Синтез АТФ происходит несколько иначе. АДФ из АМФ образуется также за счет макроэргических связей АТФ. Для синтеза же АТФ из АДФ в митохондриях есть фермент АТФ-синтаза, образующий АТФ в реакцияхокислительного фосфорилирования.

 

Регуляция синтеза пуринов (пуриновых нуклеотидов) происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (или совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пуринов такими ингибиторами являются АМФ и ГМФ. ГМФ блокирует первые две реакции синтеза ИМФ, а также ИМФ-дегидрогеназную реакцию. АМФ блокирует первую реакцию синтеза ИМФ и аденилосукцинатсинтетазную реакцию.

 

Кроме этого, имеется положительная перекрестная регуляция со стороны АТФ и ГТФ, а именно – как участник реакций каждый из них оказывает стимулирующее влияние на синтез другого нуклеотида. Это заключается в том, что АТФ, принимая участие в ГМФ-синтетазной реакции, облегчает синтез ГМФ. В свою очередь, ГТФ является донором энергии для синтеза АМФ, участвуя в аденилосукцинат-синтетазной реакции.

Пиримидиновый нуклеотид тимидиндифосфат(ТДФ) также блокирует фермент ФРДФ-синтетазу, что снижает синтез ФРДФ, который используется при синтезе пуринов и пиримидинов.

При разработке новых противоопухолевых средств были предложены ингибиторы ферментов: ФРДФ-амидтрансфераза (азосерин, диазонорлейцин), ИМФ-дегидрогеназа (микофеноловая кислота, 6-‑меркаптопурин), аденилосукцинат-лиаза (6-меркаптопурин).